脑损伤氧输送的优化策略

脑损伤氧输送的优化策略

重症行者翻译组

一、前言

对于急性脑损伤(ABI)，即蛛网膜下腔出血(SAH)、颅内出血(ICH)、急性缺血性卒中(AIS)和创伤性脑损伤(TBI)，优化氧输送是一项重要的优先考虑事项。严重ABI激活神经元内一系列的不良进程，导致兴奋性神经递质释放、蛋白酶激活、脂质过氧化、自由基产生，最终诱发细胞凋亡和坏死。这些级联反应是继发性脑损伤临床表现的基础，也是脑损伤神经系统预后恶化的主要驱动因素。特别是，氧失衡(即对于氧需而言，氧供过多或不足)可能通过多种机制诱发继发性脑损伤，ABI所有相关疾病预后更差。因此，促使以氧为基础的治疗目标，纳入ABI患者的治疗中。

传统上，ABI干预重点是颅内压(ICP)，但控制ICP的策略并不总能保证最佳氧输送，而且有时可能会加剧大脑整体或局部的氧供需失衡。因此最近的临床算法，寻求结合目标ICP来优化氧输送。这是一个快速发展的研究领域，本文将专题阐述ABI患者氧输送优化策略,重点介绍指导临床治疗的基本生理学理论和最新证据。

二、受损大脑氧输送:为何重要，如何(在哪)监测

尽管健康大脑只占总体重的2%，但接受了大约15%的心输出量(CO)，脑组织血流速为700ml/min(或50-60ml/100g)。由于大脑能量储存很少，神经元依靠有氧代谢持续提供氧气来产生能量。临床上最能突出这种高度依赖性的情形，即脑血流(CBF)完全停止10秒内，意识可能会完全丧失。在脑血流持续减少的条件下，神经元氧提取量增加，以维持稳定的氧供;然而，这一过程在CBF低于25-30ml/100g/min时耗尽，此时神经元转化为无氧代谢，随之产生乳酸和氢离子。当流速为10-12ml/100g/ min时，钠-钾泵失效，神经传递停止。血流量进一步减少，会导致细胞死亡。

因此，氧优化策略需要维持脑氧供需之间的动态平衡。临床实践中这种匹配以全身和大脑特定的氧合目标为指导。通过动脉血气分析可以系统地测量氧，如氧分压(PaO2)或动脉血氧饱和度(SaO2)，这些指标反映机体整体的氧合状态，但不是大脑氧供的直接标志。也可以通过脑组织氧分压(PbO2)监测仪在大脑水平进行测量，该监测仪可以在采样点的1mm3区域内测量游离溶解氧。各种导管可用于PbO2监测，包括Licox和Neurovent。通过钻孔直接插入脑实质，并且耐受性良好、准确。严重TBI患者PbO2＜20mmHg是实施干预、改善氧合的常用阈值。指导脑氧合的其他策略包括：颈静脉氧饱和度(SjO2)，置于颈静脉球内的探针，测算出氧输送与氧消耗的总体比率；脑微透析，可以测量脑组织中乳酸、丙酮酸和其他代谢物，并通过乳酸与丙酮酸比值表明供氧不足；最后，近红外光谱(NIRS)可以在前额无创测量距离皮肤表面约2厘米深度的脑氧饱和度。表1进一步详细地阐述了每种方法的技术要点、优点及其局限性。

对于上述每种采样方法，氧合指标都可用来指导氧供。表2列举了根据PaO2、PbO2、颈静脉球血氧测定、微透析和近红外光谱(NIRS)监测目标，得到的神经系统研究结果。

表1 氧测量方法概述

ICP，颅内压；PaO2，动脉氧分压；PbO2，脑组织氧；SaO2/SpO2，血红蛋白饱和百分比；TBI，创伤性脑损伤

表2 氧监测方式和疾病情况相关预后研究

AIS，急性缺血性卒中；CBF，脑血流；CI，可信区间；CPP，脑血流；DRS，残疾分级；GCS，格拉斯哥昏迷评分；GOS，格拉斯哥预后评分；GOS-E，格拉斯哥预后评分扩展；ICH，颅内出血；ICP，颅内压；L：P，乳酸/丙酮酸比率；MRS，改良Rankin评分；NIRS，近红外光谱；OR，优势比；PaO2，动脉血氧分压；PbO2，脑组织氧含量；SAH，蛛网膜下腔出血；SjO2，颈静脉血氧饱和度；TBI，脑外伤；TCD，经颅多普勒

三、急性脑损伤氧输送优化策略

通过控制脑氧供和氧耗的每个决定因素，可以优化氧输送。脑氧供依赖于动脉血氧含量(CaO2)、脑灌注压(CPP)和脑血管反应性，而氧耗主要依赖脑氧代谢率(CMRO2)。另一个需要考虑的因素是弥散性损伤，微血管塌陷、血管周围水肿和内皮细胞肿胀，限制了神经元的氧利用，这种现象在创伤性脑损伤中发生，在心脏骤停患者中最近也有发现。

动脉血氧含量(CaO2)与血红蛋白水平(Hb)、血红蛋白饱和度(SaO2)百分比有关，与动脉血氧分压(PaO2)有较小的关系，总结如下式:

CaCO2(ml/100ml)=(1.34×Hb×SaO2)+(PaO2×0.003)

同时，CPP取决于体循环平均动脉压(MAP)和ICP，由两个值的差值得出:

CPP（mmHg)=MAP-ICP

脑血管反应性依赖于动脉血二氧化碳分压(PaCO2)，PaCO2升高导致脑血管舒张，PaCO2降低导致脑血管收缩。当PaCO2在20-80mmHg范围内时，PaCO2每增加1mmHg，CBF就会增加约3%。脑血管反应性也被低氧血症所抑制，当PaO2降至50-60mmHg以下时，脑血流显著线性增加(PaO2处于生理水平时脑血流几乎不变)。

CMRO2依赖于细胞活动，可因发烧、癫痫或拟交感等因素而增加，并可因镇静或体温过低等因素而减少。图1讨论了与氧供和氧耗相关的每一个因素，并简要说明了它们的重要性。随后讨论了利用上述关系优化氧输送的策略。

3.1动脉血氧含量

尽管目前还没有强有力证据来指导特定血红蛋白目标的选择，但是通过提高血红蛋白的水平、增加动脉血氧含量，理论上可以改善向受伤大脑的氧输送。两项针对重症护理从业人员的国际调查发现，急性脑损伤输血的血红蛋白阈值是非常不统一的:在一项调查中，超过50%的从业人员认为TBI、SAH和中风患者的血红蛋白水平高于80g/l时需要输血。第二项调查发现，输血阈值按表现的敏锐度计算在70-100g/l之间变化，超过50%的参与者将低PbO2、CPP和CBF列为促使决定输血的最重要生理因素。

图1脑氧供需的决定因素

在TBI患者中，一项随机临床试验(RCT)研究了促红细胞生成素和两个血红蛋白输血阈值（70g/lVS.100g/l）效果，发现在损伤后6个月，组间神经预后没有差异，而高阈值组的血栓栓塞并发症增加。另一项正在进行的RCT，根据限制性(<70g/L)和自由性(<100g/l)输血目标，比较中重度颅脑损伤患者神经系统预后(NCT03260478)。另一项随机对照试验，即SAH患者比较输血阈值小于80g/L与小于100g/L的研究，也正在进行(NCT03309597)。迄今为止，还没有RCT评估过脑出血或AIS患者的输血阈值。为了平衡现有证据，最近一份指南建议,在严重TBI患者输血时，将血红蛋白低于90g/L并伴脑组织缺氧(即PbO2＜20mmHg)作为改善氧合的最终措施。这个建议是否应该更广泛地应用到其他ABI人群，尚不得知，在获得进一步证据之前，合理的临床策略是，血红蛋白低于70g/l时输血，同时仔细考虑PbO2低水平时，血红蛋白70-100g/l时的输血获益。

动脉氧含量也可通过增加PaO2来增加，例如高压氧。在II期临床试验中，与常规治疗相比，重度TBI接受1.5个大气压高压氧及随后常压高氧治疗，6个月时颅内压（ICP）更低，氧化代谢标志物改善和神经系统结局更好。蛛网膜下腔出血、肺原位腺癌（AIS）和临床前模型的脑出血患者中也进行了高压氧研究，均能看到结局获益（可能是PaO2增加以外的因素造成的）。然而尽管有这些结果，目前高压氧的证据仍较弱，但应该视作ABI患者的实验性方法。

3.2脑灌注压

CPP可以通过控制平均动脉压（MAP)或颅内压(ICP)来调节。由于MAP是心率、每搏量和全身血管阻力的产物，可以进一步控制这些因素，以优化脑灌注压（CPP），进而优化PbO2。目前，严重TBI指南建议将CPP维持在60-70mmHg。考虑到这一总体目标，可以通过静脉输液提高液体反应患者的每搏量。合理使用升压药物可增加全身血管阻力。请记住，更高的升压药剂量可能通过增加脑血管阻力来增加氧合。如果心动过缓降低MAP，则应纠正(例如，有永久性起搏器的患者使用变时剂或提高起搏频率)。这些策略应注意既往合并症(如心衰)或致命性急性脑损伤(如神经源性肺水肿、应激性心肌病)，可能会限制其使用。

对于接受机械通气的患者，还必须注意优化通气方式，以尽量减少CPP、ICP和PbO2的不良影响。过高的呼气末正压(PEEP)可能会降低前负荷和每搏量，进而导致MAP和CPP降低。当低血容量患者使用高PEEP时，这些影响会放大，适当情况下可在增加PEEP之改善容量状态。PEEP还通过Starling机制对ICP产生复杂多变的影响；一般策略是保持头部抬高，减少PEEP对ICP的影响（将PEEP对ICP的影响降至最低），并设置PEEP低于ICP水平。为了避免上述血流动力学和颅内影响，人们可能倾向于尽量降低PEEP，但这是不可取的：PEEP改善肺泡复张和V/Q匹配，从而改善全身氧合和PbO2。起步阶段，对于有ABI且不考虑ICP升高的患者，应将PEEP设定在与无ABI相同的水平。而对于急性脑损伤和ICP高的患者，仔细调整PEEP，在ICP和相关参数(如MAP,CPP,PbO2)之间进行优化，取得平衡。

控制ICP的策略包括保持床头抬高30°，确保足够颈静脉引流，通过脑室引流排出脑脊液，以及进行渗透治疗。去骨瓣减压术是最后的选择。对于给定MAP，通过上述措施降低ICP可以改善CPP，通常也可以改善PbO2。最近一份关于严重TBI患者颅内压治疗的共识指南，就这些治疗的顺序提出了建议。

3.3脑血管反应性

PaCO2介导的脑血管反应性原理，可以用来优化脑血流量和PbO2。在接受机械通气的患者中，认识到ICP影响的同时，可以谨慎地调整呼吸频率和潮气量来控制PaCO2。在BOOST-II试点试验中，为了改善PbO2，PbO2小于20mmHg和ICP小于20mmHg的患者，允许将PaCO2提高到大于45mmHg。最近一项关于重度TBI患者PbO2和ICP管理的指南，允许PaCO2升高到45-50mmhg，作为正常ICP情况下改善PbO2的最后一项选择。在分级较差的SAH和迟发性脑缺血患者中，短时间且可控的PaCO2升高可改善CBF和PbO2。然而，PaCO2指导的PbO2优化仍然是一种实验性策略，可能会对ICP产生显著影响;如果没有直接的PbO2和ICP监测仪(没有监测，滴定到终点和发现危害可能是困难的)，一般也不应该尝试。

3.4脑栓塞

脑代谢是脑耗氧量的主要决定因素。CMRO2通常与脑血流紧密耦合，降低CMRO2会降低脑血流和颅内压。如果维持全身MAP，可能会改善CPP，从而改善氧输送。临床实践中，减少CMRO2最常见方法是镇静，常用药物包括丙泊酚、苯二氮卓类药物和巴比妥类药物。CMRO2也可以随着温度降低而降低。温度每降低1℃，CMRO2和CBF就会减少7%，而在27℃时，CBF几乎减半。在正在进行的BOOST-III试验中，将温度降低到35-36℃或32-35℃，将作为保守治疗后ICP升高和PbO2低患者的更高级别措施(NCT03754114)。因此在临床实践中，当ICP也很高时，可以考虑控制性低温来改善PbO2，但需认识到这种方法尚未得到广泛验证。

四、优化氧输送，同时控制颅内压

临床实践中，PbO2优化并不是一个孤立的最终目标，而是综合监护计划的一部分，其他临床目标也要同时解决，其中最重要的是目标ICP。目前三个主要的RCT正在进行，重症TBI患者，与单纯ICP指导治疗相比，PbO2和ICP联合是否改善预后(NCT03754114,NCT02754063,CTG1718-05)。然而在这些结果可用之前，一种同时优化PbO2和ICP的实用算法已经提出。该算法针对不同水平的PbO2和ICP提供了一种逐步实施各种治疗的方法。基于该算法和其他相关生理原理的实用建议汇总在图2中，需要注意的是，这些建议仅针对TBI，可能不适用于其他急性脑损伤状态。

图2如本文所述，可以通过呼吸、神经、心脏和一般危重症干预措施优化氧耗或氧供。ABI，急性脑损伤;CPP，脑灌注压;ICP,颅内压;MAP，平均动脉压;PaCO2，动脉血二氧化碳分压;PaO2，动脉血氧分压;PbO2，脑组织氧;PEEP，呼气末正压;TBI，创伤性脑损伤

五、结论

在神经危重症护中进行氧监测的前提很简单:如果能密切跟踪氧输送，可能会减少因缺氧或高氧引起的继发性脑损伤，然而这种方式仍有明显局限。改善氧合的治疗并非没有风险:CPP增强可能额外增加液体和血管升压药物；输血有感染和炎症风险；侵入性氧监测设备(如PbO2，颈静脉血氧监测)需要额外技术和故障排除技术，在许多单位可能无法具备。此外，增加氧输送通常不能解决氧弥散和利用方面的潜在限制，这些限制可能会阻止受伤的大脑使用氧。另一方面，目前神经危重症监护的氧供措施，主要源于小型生理学研究和具有混杂结局的回顾性观察数据。这种异质性可能反映了不同疾病之间氧代谢和利用的重要差异，因此“一刀切”可能不合适。因此，在获得更可靠的数据之前，本文讨论的改善氧输送的策略在使用时应考虑其局限性，且不应放弃更高质量的建议。