一文读懂结直肠癌的HER2靶向治疗

HER2在结直肠癌中的分布及预后作用

转移性结直肠癌（mCRC）预后较差，5年生存率低于20%，是全球第二大常见的癌症死亡原因。表皮生长因子受体-2（HER2）扩增在乳腺癌中最为常见，最早的抗HER2靶向药物也是针对乳腺癌研发的。其次，在胃癌中约有10%~15%的患者存在HER2扩增，而且抗HER2靶向药物联合化疗在这些患者中也取得了非常好的疗效。最近几年发现在结直肠癌中约有5%左右的患者伴有HER2扩增。抗HER2靶向治疗正在成为HER2扩增转移性结直肠癌的潜在治疗方法。近期研究使用曲妥珠单抗联合疗法研究HER2靶向性取得了其令人鼓舞的结果。

HER2是表皮生长因子受体（EGFR）家族中的一种跨膜受体。过度表达通常由基因扩增引起，导致肿瘤细胞增殖、侵袭和转移。HER2的靶向治疗是一种成熟的治疗策略，适用于20%的乳腺癌患者和10%～20%的HER2扩增的胃癌患者。

HER2扩增发生在5%的RAS/BRAF野生型mCRC患者中，在KRAS肿瘤突变患者中也有报道。HER2状态与肿瘤分期无关；然而，HER2扩增在左侧结肠原发肿瘤患者中尤为普遍，并且与更高的肺转移和脑转移发生频率相关。

尽管回顾性研究表明HER2扩增与抗EGFR治疗耐药性相关，但HER2状态对mCRC患者的预后影响不大^[1]。然而，目前的治疗指南未能推荐是否在RAS/BRAF野生型，HER2扩增mCRC的一线治疗中添加帕尼单抗或西妥昔单抗。在抗EGFR治疗失败后，循环肿瘤DNA检测到HER2扩增，转化医学研究表明HER2的扩增是抗EGFR治疗获得性耐药的一种机制。由于抗EGFR治疗可能使患者易对HER2扩增克隆产生耐药性，临床医生可考虑在抗EGFR治疗失败后获得组织标本或进行液体活检。

由于HER2已被公认为mCRC患者的治疗靶点，目前已有通过免疫组织化学（IHC）或原位杂交（ISH）检测了HER2扩增的标准化标准。当原发肿瘤被证实含有10%或更高比率的肿瘤成分时，二代测序技术是一种可与常规检测相媲美的替代方法。与HER2扩增型胃癌普遍存在HER2表达异质性相比，mCRC患者的HER2表达与扩增更为一致^[2]。

HER2靶向治疗具有很强的潜力

许多曲妥珠单抗联合治疗的单臂临床2期研究已证明HER2扩增是mCRC患者的真正分子靶点 ^[3-7]。在关键的HERACLES-A概念验证试验中，35名KRAS野生型疾病患者接受曲妥珠单抗和拉帕替尼治疗，客观缓解率（ORR）为28%^[3]。在MOUNTAINEER研究中，曲妥珠单抗和妥卡替尼（tucatinib）也取得了令人鼓舞的结果（ORR为52%）^[4]。在MyPathway研究中，入选的57名患者中有70%至少接受过3种治疗。ORR为32%，中位无进展生存期（PFS）为2.9个月，总生存期（OS）为11.5个月^[5]。

2020版CSCO结直肠癌诊疗指南^[8]首次在结直肠癌三线或后线治疗中增加了抗HER2治疗的推荐。虽然国内关于晚期结直肠癌抗HER2治疗的研究数据较少，但是多项单臂探索性研究发现对晚期结直肠癌有效的抗HER2治疗策略主要为双靶向药物的联合治疗方案。目前研究表明，抗HER2治疗的获益人群主要为RAS/BRAF野生型，同时伴有HER2扩增的患者。

总结

结直肠癌是影响我国居民健康的重要肿瘤疾病之一，为mCRC患者制定更优化、更规范的精准治疗策略是临床医生广泛关注和讨论的话题。随着科学的进步以及技术的更新，肠癌的治疗越来越趋于精准化。针对mCRC患者的HER2导向疗法的治疗发展前景非常光明。尽管HER2属低频突变，但其治疗重要性证明常规检测是合理的。同时，国内外专家学者们也一直在该领域的深入探索方面做出大量的努力，有越来越多的临床研究正在开展，期待未来能带给我们更多治疗价值。

参考文献：

1. Yonesaka K， Zejnullahu K， Okamoto I， et al. Activation of ERBB2 signaling causes resistance to the EGFR-directed therapeutic antibody cetuximab. Sci Transl Med. 2011；3(99)：99ra86.

2. Valtorta E， Martino C， Sartore-Bianchi A， et al. Assessment of a HER2 scoring system for colorectal cancer： results from a validation study. Mod Pathol. 2015；28(11)：1481-1491.

3. Tosi F， Sartore-Bianchi A， Lonardi S， et al. Long-term clinical outcome of trastuzumab and lapatinib for HER2-positive metastatic colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer. 2020；19(4)：256-262.e2.

4. Strickler JH， Zemla T， Ou FS， et al. Trastuzumab and tucatinib for the treatment of HER2 amplified metastatic colorectal cancer (mCRC)： initial results from the MOUNTAINEER trial. Ann Oncol. 2019；30：5s (suppl； abstr 527PD).

5. Meric-Bernstam F， Hurwitz H， Raghav KPS， et al. Pertuzumab plus trastuzumab for HER2-amplified metastatic colorectal cancer (MyPathway)： an updated report from a multicentre， open-label， phase 2a， multiple basket study. Lancet Oncol. 2019；20(4)：518-530.

6. Gupta R， Garrett-Mayer E， Halabi S， et al. Pertuzumab plus trastuzumab (P+T) in patients (Pts) with colorectal cancer (CRC) with ERBB2 amplification or overexpression： Results from the TAPUR Study. J Clin Oncol. 2020；38：4s (suppl； abstr 132).

7. Nakamura Y， Okamoto W， Kato T， et al. Circulating tumor DNA-guided treatment with pertuzumab plus trastuzumab for HER2-amplified metastatic colorectal cancer： a phase 2 trial. Nat Med. 2021；27(11)：1899-1903.

8. 中国临床肿瘤学会 （CSCO） 结直肠癌诊疗指南2020.