强生疫苗或导致血栓，腺病毒载体疫苗还安全吗？

CNBC

4月9日，欧洲药品监管机构表示，正在审查四名接种强生新冠疫苗的人中出现的罕见血凝块的报道，并已将对阿斯利康接种事件的调查范围扩大到包括出血情况的报道。欧洲药品管理局（EMA）在周五表示，在四例严重的凝血和低血小板病例中，三例发生在接种美国强生旗下扬森分公司推出新冠疫苗的临床试验中报道。

这是EMA首次调查强生疫苗导致血栓事件，而阿斯利康（AstraZeneca）的新冠疫苗由于可能与大脑和腹部罕见的血凝块有关而受到了数周的关注，这已经得到EMA的证实。欧洲药品管理局执行董事库克（Emer Cooke）表示，这些罕见副作用的 “合理解释是（个体）对疫苗的免疫反应”。这种情况类似于接受过药物肝素治疗的人的情况，肝素是一种用于防止血栓形成的血液稀释剂。在某些情况下，对该药物产生的潜在危险免疫不良反应导致一种称为肝素诱导的血小板减少症。

11例患者的临床和实验室特征与患者血清对血小板活化测试和免疫测试中的反应性，Thrombotic Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 Vaccination，doi:10.1056/NEJMoa2104840

该研究已经于9日在《新英格兰医学杂志》上发表。研究结果表明，5位患者的共同点是血小板因子4（PF4）和聚阴离子的复合物的抗体水平都非常高，这些类型的抗体可以激活并导致血小板数值低，研究人员将其称为疫苗诱导的免疫性血小板减少症（VITT）。挪威早在3月初就停止了对阿斯利康新疫苗的接种，挪威公共卫生研究所将于4月15日公布是否重新接种阿斯利康疫苗。

总部位于美国的强生表示，它已了解到可能与新冠疫苗及其他疫苗有关的血凝块的报道，并正在与监管机构合作以评估数据并提供相关信息。该公司在一封电子邮件声明中说：“目前，这些罕见事件与杨森新冠疫苗之间尚未建立明确的因果关系。”

美国FDA于2月27日批准美国强生公司旗下杨森制药公司研发的新冠疫苗投入紧急使用。欧洲药品管理局（EMA）于3月11日也批准强生疫苗有条件上市。强生疫苗因为针对新冠变种病毒的保护效力高，对年长人士也具有效力，因此极为抢手。此外，强生疫苗只需接种一剂，无需低温保存，便于运输。

强生疫苗三期临床试验的评估数据显示，接种疫苗四周后，出现中度乃至重度新冠肺炎症状的风险降低66%。这个数值虽低于其他获得审批的疫苗，但原因可能在于，去年夏末时针对其他疫苗的评估尚未将新冠变种病毒纳入考量。临床研究表明，这款新型疫苗可有效预防巴西以及南非变种病毒。但目前还不知强生疫苗对英国变种B.1.1.7的防护力。

但近期，随着拜登政府持续大举推动强生疫苗接种，美国国内多地发生了接种该款疫苗后出现头晕、呼吸急促等不良反应状况。目前，美国佐治亚州、科罗拉多州以及北卡罗来纳州的部分地区已宣布暂停接种强生新冠疫苗。

欧洲药管局7日说，研究人员发现接种阿斯利康疫苗与出现血栓之间存在“可能的关联”，但仍强调使用这种疫苗利大于弊。多个欧洲国家和亚洲国家继而对接种阿斯利康疫苗作出年龄限制。法国政府9日说，考虑到阿斯利康疫苗可能的副作用，将为55岁以下已经接种第一剂阿斯利康疫苗的人群提供其他疫苗接种第二剂。

英国伦敦大学卫生与热带医学院药物流行病学教授伊恩·道格拉斯说，这些报告是监管机构评估药物重要安全迹象常规程序的一部分，仅以过去数周了解的情况难以就毛细血管渗漏综合征是否关联接种阿斯利康疫苗、血栓是否关联接种杨森疫苗发表看法。

病毒载体疫苗

强生新冠疫苗是一种腺病毒载体疫苗 —— 这是一种可引起普通感冒但已经被改造为却又无法复制的病毒。腺病毒携带一段冠状病毒的基因进入人体细胞，之后人体会产生冠状病毒刺突蛋白，而非冠状病毒本身，而这种刺突蛋白激发免疫系统抵抗随后的病毒感染。

腺病毒载体是黏膜免疫的理想载体，经口、鼻、气管等黏膜表面接种，可获得包括黏膜免疫、体液免疫和细胞免疫在内的全面免疫。腺病毒载体易于制作，可以有效地将各种有针对目的疾病进行治疗的外源性基因转染到各种靶细胞或组织中，并且能高效表达外源基因。尤其是以腺病毒为载体构建的重组活疫苗在进行癌症、遗传病和重要传染病的基因治疗等方面的研究应用最为广泛。

我国疫苗主要目前有五款，按技术路线划分三类：一是灭活疫苗，包括国药中生北京公司、国药中生武汉公司、北京科兴中维公司生产的3款灭活疫苗；二是腺病毒载体疫苗，为天津康希诺公司生产的5型腺病毒载体疫苗；三是重组蛋白疫苗，为重组新型冠状病毒疫苗（CHO细胞）。

目前制造新冠病毒载体疫苗的主要有牛津大学/阿斯利康、俄罗斯的Gamaleya研究所, 中国的康希诺生物和强生公司，如果强生疫苗的血栓事件进一步证实，可能需要关注腺病毒载体疫苗产生血栓问题，值得关注的是此前有较多类似观点。

于修楠,辛晓敏,金英玉.5型腺病毒载体与血小板减少的研究进展[J].现代检验医学杂志,2011,26(5):160-161.

哈尔滨医科大学附属第一医院检验科于修楠等此前综述文章就指出，在进行腺病毒载体基因治疗时会引起血小板减少，但是其机制仍然不明。大量的报道显示血小板减少症是高剂量全身应用以腺病毒为载体进行基因治疗带菌者后产生的一个主要的副作用。然而以前的报道并没有发现血小板通过腺病毒活化。最近的研究发现腺病毒可能会引起活化血小板。腺病毒诱导的血小板减少症被认为是剂量依赖性的，有饱和性与可逆性，这与配体一受体机制是一致的，关于这一机制尚存在多种观点。

https://doi.org/10.1182/blood-2006-06-032524

2007年Othman 等人用流式细胞仪对人血小板表面受体进行分析显示血小板表面有强烈的CAR表达。为研究表明腺病毒可以直接通过CAR与血小板结合，引起血小板减少。此外，腺病毒还可以通过以下2个途径进一步促进血小板的减少：①腺病毒5经由血小板表面的CAR受体结合使其活化后。P-选择素暴露于血小板表面，通过位于白细胞表面的P-选择素配体(PS．GL—1)结合，引起血小板～白细胞的聚集。②腺病毒5载体作用于小鼠后会引起黏附蛋白(VWF)水平升高。VWF与血小板相互作用，介导血小板迁移和黏附到暴露的内皮下膜，进一步诱导血小板一白细胞的聚集，引起血小板活化，加重血小板的减少。

未来还是需要在腺病毒的分子生物学、载体优化设计，安全性评估等方面展开深入广泛地研究，解决其作为载体治疗中的各种副作用，从而真正发挥其在基因转导和基因治疗上的优势和潜力，最终为传染性疾病、重症疾病的安全化基因治疗发挥作 用。

参考文献：

1. Thrombotic Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 Vaccination，doi:10.1056/NEJMoa2104840
2. 于修楠,辛晓敏,金英玉.5型腺病毒载体与血小板减少的研究进展[J].现代检验医学杂志,2011,26(5):160-161.
3. Othman M, Labelle A, Mazzetti I, Elbatarny HS, Lillicrap D. Adenovirus-induced thrombocytopenia: the role of von Willebrand factor and P-selectin in mediating accelerated platelet clearance. Blood. 2007;109(7):2832-2839. doi:10.1182/blood-2006-06-032524 https://doi.org/10.1182/blood-2006-06-032524