National Science Review：研究揭示肝细胞癌癌旁组织临床相关的分子特征

现今肿瘤学研究多聚焦肿瘤组织，通常将癌旁组织作为对照，却较少进行深入研究。然而，基因测序和转录组分析表明，癌旁组织存在一定的基因突变和染色质拷贝数变异，且与正常组织明显不同，被认为是一种介于正常组织和肿瘤组织的中间态。原发性肝癌是发病率和死亡率较高的恶性肿瘤。早期研究通过转录组测序，在肝细胞癌癌旁组织FFPE样本中报道了预后相关的基因表达特征，揭示了癌旁组织的分子异质性。蛋白质是生命活动的主要执行者，是95%以上药物的作用靶点，而目前尚缺乏从蛋白质组层面对肝细胞癌癌旁组织的系统研究。

6月2日，中国科学院上海药物研究所研究员周虎团队联合中国科学院院士、复旦大学附属中山医院教授樊嘉与教授高强团队，在《国家科学评论》（National Science Review）上，发表了题为Proteomics of adjacent-to-tumor samples uncovers clinically relevant biological events in hepatocellular carcinoma的研究成果。该研究采用蛋白质组学技术揭示了肝细胞癌癌旁组织临床特征相关的分子特征，并探讨了肝癌癌旁组织与正常肝组织的蛋白质组学差异。

研究人员前期根据蛋白质组特征将肝细胞癌分成代谢驱动型、微环境失调型和增殖驱动型三个亚型。研究对三个亚型的配对癌旁组织进行蛋白质组分析发现了其具备对应癌组织的分子分型特征，这提示癌旁组织蛋白质组具有分子异质性（图a）。基于此，科研人员采用非监督聚类方法，根据蛋白质组数据将癌旁组织分为S1型和S2型两个亚型。其中，S2型病人约占病人总数的15%，病人年龄偏大，ALT和γ-GT含量较高，预后较差且有较高的复发风险；S2型癌旁组织高表达的蛋白显著富集到ECM-受体相互作用通路、抗原处理和呈递、细胞粘附、PI3K-Akt信号通路等，而低表达的蛋白显著富集到各种代谢相关通路。上述癌旁组织分型标准在前期贺福初院士团队与樊嘉团队合作发表的高质量肝癌癌旁蛋白质组数据集中得到了验证（图b）。利用解卷积算法，该团队在癌旁组织中预测了组织浸润免疫细胞组成，发现了S2型癌旁组织中树突状细胞、CD8+T细胞、成纤维细胞等含量较高，并采用多重荧光免疫组化在癌旁组织芯片中进行了验证（图c）。进一步，该团队采用DIA-MS技术，对正常肝组织、两个亚型的癌旁组织及其配对癌组织进行了定量蛋白质组学分析，同时，聚类分析发现S1型癌旁与正常肝组织类似，而S2型癌旁与癌组织更为接近。相比于正常组织，在S1型癌旁组织中有112个上调蛋白和71个下调蛋白；其中13个上调蛋白为分泌蛋白，可作为潜在血液生物标志物用于肝癌的早期诊断；另一些差异蛋白，可能参与肿瘤的免疫微环境重塑或促进肿瘤复发（图d）。

近年来，周虎团队通过合作，采用以蛋白质组学为核心的多组学技术，在肝癌肿瘤蛋白基因组研究、肝癌发生发展相关重要蛋白的发现和功能研究等方面取得了一系列科研成果。这些成果为肝癌的发生发展机制和潜在精准化靶向治疗方案奠定了理论基础。同时，研究产出的高质量大数据集将为肝癌的基础与临床研究提供重要支持。

研究工作得到国家重点研发计划、上海市青年科技英才扬帆计划、中国科学院青年创新促进会等的支持。南京中医药大学和四川大学华西医院的科研人员参与研究。该研究依托于上海药物所公共技术中心的重大科研产出。

肝细胞癌癌旁组织蛋白质组异质性的系统分析