王涛教授：HER2阳性晚期乳腺癌治疗进展

乳腺癌作为我国女性发病第一的恶性肿瘤，随着医疗条件的发展治疗不断提高，总体五年相对生存率为73.0％。人表皮生长因子受体2（HER2）基因可以在乳腺癌发展中发挥重要作用。HER2在乳腺中产生蛋白质。这些蛋白质作为乳腺细胞的受体，对于保持健康的细胞生命周期至关重要。

HER2阳性晚期乳腺癌患者的治疗在临床工作中也是一大课题，接下来，我们一起跟随解放军总医院肿瘤医学部王涛教授对HER2阳性晚期乳腺癌治疗相关进展的文献回顾。

一、HER2基因的发现

最早在1984年，Genetech科学家Axel Ullrich首次发现HER/neu，因此登上《NATURE》杂志封面。1987年SLAMON教授发现对于HER2过表达的患者预后明显差于HER2阴性的患者。而HER2表达检测的变迁经历了11年，现今，HER2主要进行的是标准化的免疫组化（IHC）检测和FISH检测。

二、针对HER2的药物--赫赛汀问世，一线治疗Ⅲ期研究

通常新药上市的关键性临床研究都是做晚期一线治疗研究，可以更快获得结果，更易获得好的疗效结果。赫赛汀关键的临床研究是2001年发表在The New England Journal of Medical杂志上的一篇文章。将IHC 2+或3+患者纳入研究，治疗组为蒽环类化疗药+赫赛汀，与单用化疗药物进行对照。结果发现化疗药物联合赫赛汀的获益均优于化疗药物单药治疗，IHC 3+亚组患者获益更为显著，中位无进展生存期（PFS）达到9个月。

后续一线治疗中也有双靶治疗，CLEOPATRA是一项在25个国家的204家研究中心进行的双盲、随机、安慰剂对照、Ⅲ期临床试验研究，该研究中心纳入了808例HER2阳性晚期乳腺癌患者，一组使用曲妥珠单抗6mg/kg+帕妥珠单抗420mg+多西他赛75-100mg/kg(HPT) q3w(建议至少6周期)，另一组使用曲妥珠单抗6mg/kg+多西他赛75-100mg/kg(HT) q3w(建议至少6周期)，研究结果发现赫帕双靶较曲妥珠单抗可以进一步提升HER2+mBC患者总生存。后续CLEOPATRA又进行了三次对于生存发展的研究，证明赫帕双靶+化疗vs.曲妥珠单抗+化疗，PFS显著延长6.3个月，OS显著延长16.3个月，显著提升ORR至80.2%，因此CLEOPATRA研究奠定了双靶联合治疗在晚期乳腺癌患者中的地位。

三、HER2阳性MBC的二线治疗-解决临床实际问题

VEMILIA研究是Verma等人进行的一项T-DM1在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗关键Ⅲ期研究，共纳入991例HER2阳性LABC或MBC，一组使用T-DM1 3.6 mg/kg q3w IV，另一组使用卡培他滨 1000 mg/m2 PO bid,1-14,q3w+拉帕替尼1250mg/天P0qd。主要终点是PFS(独立评审委员会评估)、OS和安全性，关键次要终点是PFS(研究者评估)、ORR、DOR，至症状进展时间。结果显示T-DM1治疗组的患者中位0S延长约25％，达30.9个月，T-DM1治疗组的患者中位PFS延长约50％，达9.6个月，因此主要临床终点：OS和PFS均获益。

徐教授进行了一项多中心、开放性、随机、对照、3期试验(NCT03080805)，即PHOEBE研究，为我国二线治疗用药方案奠定基础。治疗组使用吡咯替尼(400mg，口服，qd)+卡培他滨(1000mg/m2，口服，每21天周期的第1-14天，bid)，对照组使用拉帕替尼(1250mg，口服，qd)+卡培他滨(1000mg/m2，口服，每21天周期的第1-14天，bid。在期中分析数据截止时(2019年3月31日)，吡咯替尼+卡培他滨组Vs拉帕替尼+卡培他滨的PFS显著延长12.5v56.8个月，HR=0.39(95％CI0.27-0.56)，p＜0.0001)。基于这项研究，2020年7月9日，中国国家药品监督管理局完全批准吡咯替尼联合卡培他滨作为HER2阳性转移性乳腺癌二线标准治疗。

2022年最新发表的一项开放标签、多中心的DESTINY-Breast03研究，这是T-DXd的首项随机Ⅲ期研究，纳入的患者包括不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌、晚期阶段既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类的治疗以及可以有临床稳定的经过治疗的脑转移，治疗组选用T-DXd 5.4 mg/kg Q3W(n=261)，对照组选用T-DM1 3.6 mg/kg Q3W，结果发现T-DXd的OS和PFS也均有获益。

四、后线治疗

继一线治疗与二线治疗后，后线治疗也获得了巨大的进展。HER2 CLIMB研究发现Tucatinib+曲妥珠单抗+卡培他滨作为HER2+晚期乳腺癌患者后线治疗延长PFS及OS，并且在脑转移亚组也显示出PFS及OS的显著获益。NALA研究发现奈拉替尼Vs.拉帕替尼可显著延长PFS，但无OS差异SOPHIA研究发现vMargetuximab+化疗Vs.曲妥珠单抗+化疗治疗相比，多线治疗HER2阳性转移性乳腺癌，PFS延长0.9个月，但OS无差异。

因此，新的靶向治疗药物问世推动HER2阳性MBC治疗进步，而相关的研究结果也发表在许多重要的杂志中。相信通过认真的阅读文献，可以学习研究设计，了解入组人群，细致分析结果，讨论获得启示。