肺动脉高压遗传基因检测的现状及建议

PAH的基因测试的现状

基因检测可以帮助临床医生更好地描述PAH患者的表型，识别可能被错误分类的患者，促进适当的管理。考虑到具有BMPR2致病变体的个体，平均来说，在较小的年龄就患上了PAH，呈现出更多的血流动力学特征，具有更高的死亡或肺移植风险，基因诊断可能对临床管理和治疗策略产生重大影响。例如，可能会建议更频繁的监测，以允许早期治疗升级和/或开始使用联合治疗。此外，基因检测有助于对家庭成员进行风险分层，它可能允许进行生殖选择，如植入前基因检测。

PVOD/PCH可能难以诊断，其特点是放射学异常、低DLCO和对PAH治疗的反应差。PVOD/PCH可能被诊断不足，因为在疾病的早期阶段，明显的特征可能并不明显。双链EIF2AK4致病变体至少占所有PVOD/PCH病例的25%。基因检测可以在被误诊为IPAH的患者中识别出双拷贝EIF2AK4变体。由于PVOD/PCH患者的预后很差，并且在PAH治疗中会出现肺水肿，基因检测可以识别这些被错误分类的患者，从而进行适当的管理和早期转诊为肺移植，因为有报道称EIF2AK4患者的疾病进展很快。PVOD/PCH在近亲家庭中也被描述得更为频繁。

遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT）（或OslerWeber-Rendu病）患者PAH的致病基因：ACVRL1，ENG和SMAD4，这些基因也属于BMP-TGF-β家族。HHT的主要特征是 粘膜毛细血管扩张，复发性鼻衄，大面积的动静脉畸形和。在罕见的情况下，还包括多发性硬化症。HHT是常染色体显性遗传，在青春期前后发病。到60岁时，HHT的外显率基本上是完全的，但PAH的外显率要低得多。只有极少数HHT易感变异体携带者在60岁以上有PAH，但没有任何HHT的迹象。相反，与ACVRL1突变相关的PAH的特点是发病年龄中位数为20岁，因此，PAH可能是这些年轻患者随后发展为HHT的第一个明显迹象。事实上，基因检测可以识别这些患者，并促进患者及其亲属对HHT并发症（动静脉畸形）的识别。

一些易感的PAH基因也与儿童和成人的肺部发育异常有关，如T-box蛋白4（TBX4）。该基因以前与伴有或不伴有PAH的小髌骨综合征有关，是常染色体显性遗传，具有不完全外显率和可变的表现力。在小儿PAH中已经观察到致病性TBX4变体的富集。基因诊断可以帮助评估相关的髋关节和膝关节问题。同样，在PAH之外的间质性肺病患者中，也发现了编码血管内皮生长因子受体2的基因KDR的蛋白截断变体。在这些情况下，PAH可能与低DLCO（KDR）或支气管异常（TBX4）有关。基因检测可能有助于将这些患者与慢性肺部疾病引起的第3组PH区分开来，特别是如果低DLCO与过去的吸烟史一起出现。

在患有先天性心脏病的APAH患者中，特别是在患有这种疾病的儿童中，已发现3％-7％的患者存在转录因子SOX17的致病变异。这些患者大多表现为简单的心脏缺陷，如动脉间隔缺陷、动脉导管未闭、卵圆孔未闭和室间隔缺陷。此外，在一部分患者中还出现了胸部CT的异常，如肺血管扩张、迂回、磨玻璃状不透明和咯血。虽然致病的SOX17变体在先天性心脏病APAH中更为常见，但在家族性和IPAH中也有描述。同一家族的PAH患者中甚至发现了相同的SOX17变异体，这些患者有的伴有先天性心脏病，有的没有。同样，CHD-APAH患者的致病变体不仅在SOX17中被发现，也在其他PAH基因中被发现，如TBX4和BMPR2。

对于药物和毒素诱发的PAH患者，几乎没有证据。目前的证据表明，只有曾经摄入厌食原的患者可能存在致病变体，因此应进行遗传咨询和检测。对于其他特定的药物或毒素暴露，只有少数病例有致病变体的报道。在大多数其他病人中，除了药物或毒素暴露外，没有发现易感的遗传变异。例如，在20多名摄入Colza油并随后发展为多发性硬化症的患者中，无法确定致病变体。同样，在13名PVOD患者的子集中，以前有中度或高度的三氯乙烯暴露，但无法确定致病变体，而在12名PVOD患者中，有5名没有暴露于同一物质或只有轻微的暴露，是双亲EIF2AK4变体的携带者。

参考文献：

Eichstaedt CA, Belge C, Chung WK, Gräf S, Grünig E, Montani D, Quarck R, Tenorio-Castano JA, Soubrier F, Trembath RC, Morrell NW; PAH-ICON associated with the PVRI. Genetic counselling and testing in pulmonary arterial hypertension -A consensus statement on behalf of the International Consortium for Genetic Studies in PAH. Eur Respir J. 2022 Oct 27:2201471. doi: 10.1183/13993003.01471-2022. Epub ahead of print. PMID: 36302552.