单核苷酸多态性 rs9277336 控制核α肌动蛋白 4-人类白细胞抗原-DPA1 轴和肺动脉高压中的肺内皮病理表型

2023-03-30 刘少飞 MedSci原创 发表于上海

通过炎症或遗传手段,这种 ACTN4-HLA-DPA1 调节轴的下调促进内皮病理表型,为这种SNP和PAH结果之间的关联提供了机制解释。

研究背景:

肺动脉高压 (PAH) 是一种复杂的致命疾病,其疾病严重程度与位于人类白细胞抗原 DPA1 (HLA-DPA1) 基因附近的单核苷酸多态性 (SNP) rs2856830 相关。 我们旨在通过识别等位基因特异性结合转录因子和控制内皮病理表型和 PAH 的下游靶标来定义与 PAH 疾病严重程度相关的功能变异的遗传结构。

研究方法和结果:

含有 SNP rs2856830 和连锁不平衡中 8 个 SNP 的寡核苷酸的电泳迁移率变动分析通过与人肺动脉内皮细胞核蛋白的等位基因不平衡结合揭示了功能性 SNP。 DNA pulldown 蛋白质组学鉴定了 SNP 结合蛋白。 对匹兹堡大学医学中心的 84 名 PAH 患者和 All of Us 数据库中的 679 名 PAH 患者进行了 SNP 基因分型和临床相关性分析。SNP rs9277336 被确定为 rs2856830 定义的连锁不平衡 (r2>0.8) 中的功能性 SNP,次要等位基因与 PAH 患者住院率降低和心输出量改善相关,PAH 患者是疾病严重程度的指标。 SNP pulldown 蛋白质组学显示核 ACTN4(α 肌动蛋白 4)蛋白与 rs9277336 次要等位基因的等位基因特异性结合。 ACTN4 和 HLA-DPA1 在人类患者和 PAH 啮齿动物模型的肺内皮细胞中均被下调。 通过转录组学和表型分析,HLA-DPA1 的敲低与 ACTN4 的表型复制敲低相似,两者同样控制细胞结构通路、免疫通路和内皮功能障碍。

研究结论:

我们定义了功能性 SNP rs9277336 的致病活性,需要 ACTN4 的等位基因特异性结合并控制邻近 HLA-DPA1 基因的表达。 通过炎症或遗传手段,这种 ACTN4-HLA-DPA1 调节轴的下调促进内皮病理表型,为这种 SNP 和 PAH 结果之间的关联提供了机制解释。

 

参考文献:

Hafeez N, Kirillova A, Yue Y, Rao RJ, Kelly NJ, El Khoury W, Al Aaraj Y, Tai YY, Handen A, Tang Y, Jiang D, Wu T, Zhang Y, McNamara D, Kudryashova TV, Goncharova EA, Goncharov D, Bertero T, Nouraie M, Li G, Sun W, Chan SY. Single Nucleotide Polymorphism rs9277336 Controls the Nuclear Alpha Actinin 4-Human Leukocyte Antigen-DPA1 Axis and Pulmonary Endothelial Pathophenotypes in Pulmonary Arterial Hypertension. J Am Heart Assoc. 2023 Mar 28:e027894. doi: 10.1161/JAHA.122.027894. Epub ahead of print. PMID: 36974749.

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