Nature BME：南京大学吴锦慧团队改造细菌作为癌症疫苗

尝试利用自身免疫系统攻击肿瘤细胞是一种最理想的抗肿瘤治疗方式。肿瘤接受了放疗以后，会释放出一系列的抗原。理想状态下，这些抗原可以直接作为抗肿瘤原位疫苗，激活树突状细胞（DC），然后将抗原呈递给CD4+T或者CD8+T细胞，从而启动免疫反应。

然而，由于肿瘤在其内部构建了一种抑制性的免疫微环境，导致放疗诱导细胞释放抗原的同时，也会诱导抑制性免疫细胞的浸润。在这些免疫抑制细胞的作用下，DC变成功能失常的DC，它们的作用不再是刺激T细胞的增殖，而是加剧Treg细胞的增殖，并不断增强肿瘤的免疫抑制微环境。

2022年1月20日，南京大学吴锦慧课题组在 Nature Biomedical Engineering 期刊发表了题为：Systemic immune responses to irradiated tumours via the transport of antigens to the tumour periphery by injected flagellate bacteria 的研究论文。

该研究首次提出，肿瘤放疗之后，在瘤内注射阳离子修饰的减毒沙门氏菌，可以增加肿瘤抗原在肿瘤周围的富集，并增加抗原与树突状细胞之间的交流，增加抗肿瘤免疫反应，最终实现减低肿瘤转移和复发的目的。这为原位肿瘤疫苗提出了新的策略和思路。

研究报道，肿瘤内给予GM-CSF和FLT3L可以增加肿瘤内DC细胞的数量，或者给与Toll样受体激动剂增加瘤内DC细胞的功能。然而由于肿瘤内存在的抑制性免疫微环境，招募进入肿瘤内的DC在抑制因子的作用下又重新进入功能失常状态。相比于瘤内抑制性的免疫微环境，在肿瘤周围分布着大量功能正常的DC细胞，尤其是CD103+DC细胞，被认为是抗原转移的最重要的DC亚群。然而由于其距离肿瘤的位置较远，并不能有效地摄取放疗后肿瘤所释放的抗原。

细菌抓取抗原增效免疫治疗机理示意图

因此，为了能够增加肿瘤原位疫苗的免疫激活作用，博士研究生王文广、许海恒、野庆松等人首先用带正电荷的阳离子聚合物对进行细菌表面修饰，构建了能抓取抗原的修饰细菌。接着，研究人员证明修饰细菌可抓取并携带抗原运动，同时刺激活化DC细胞。有趣的是，修饰细菌还可将瘤内抗原转移至肿瘤边缘，激活瘤周正常的CD103+DCs，进而增强抗肿瘤免疫响应。

在B16-OVA肿瘤模型中，研究人员发现，修饰细菌能显着提高放疗后淋巴结中DC细胞对于OVA的呈递，以及肿瘤中OVA特异性CD8+T细胞的比例，同时抑制肿瘤治疗侧和远端的瘤体积。在其他多种小鼠肿瘤（4T1，CT26，B16F10）模型中，修饰细菌仍能抑制远端肿瘤的生长和肿瘤转移，并延长小鼠的生存率。这些抑制效应可以被CD8+T抗体所拮抗。以上结果表明修饰细菌可增加放疗后的抗肿瘤免疫反应。

该研究开创性地提出使用细菌作为肿瘤抗原的运输载体，通过将放疗后肿瘤释放的抗原转运到肿瘤周围，实现了肿瘤免疫反应的增强作用，为原位肿瘤疫苗提出了新的策略和思路。

原始出处：

Wang， W.， Xu， H.， Ye， Q. et al. Systemic immune responses to irradiated tumours via the transport of antigens to the tumour periphery by injected flagellate bacteria. Nat Biomed Eng (2022). https：//doi.org/10.1038/s41551-021-00834-6.