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2022-07-17 e药安全 e药安全

肺癌免疫治疗
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免疫治疗已成为肺癌治疗新的希望。

化疗已经不再是肺癌患者的唯一选择，如果没有靶向基因突变、或者患者已经对化疗、靶向治疗产生耐药，肿瘤不再能被控制，那么免疫治疗就成为了新的希望。
我们查阅了非小细胞肺癌NCCN指南（2022.3）和CSCO指南（2022）中关于免疫药物的治疗推荐，以及相应FDA、NMPA药品说明书，将免疫药物治疗及注意事项进行了整理，以便大伙查找。
全文概要
进口：
  • PD-1：帕博利珠单抗（K药）、纳武利尤单抗（O药）
  • CTLA-4：伊匹单抗（与O药联用）
  • PD-L1：阿替利珠单抗（T药）、度伐利尤单抗（I药）
 
国产：
  • PD-1：卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗
  • PD-L1：舒格利单抗
在免疫治疗前需要完善腺体功能检测如皮质醇、促肾上腺皮质激素、血清生长激素、生殖激素常规、甲状腺功能、胰岛素、HA1c等；监测其他脏器功能如心脏、肺、皮肤等；另外还需要检查乙肝、结核等。
 
一、帕博利珠单抗
 
帕博利珠单抗（Pembrolizumab，可瑞达，Keytruda/K药）
 
适应症：
  • NSCLC：1）单药用于一线治疗PD-L1阳性的、EGFR/ALK阴性的的局部晚期或转移性非小细胞肺癌；2）联合培美曲塞和铂类化疗药物，用于一线治疗EGFR/ALK阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌；3）联合卡铂和紫杉醇/白蛋白紫杉醇，用于一线治疗转移性鳞状非小细胞肺癌；4）用于铂类化疗进展后的PD-L1阳性NSCLC。
  • SCLC：2021年3月2日，K药撤回在美获批的小细胞肺癌适应症。
 
临床试验：
NSCLC：1）KEYNOTE-042研究：PD-L1≧1%，K药 vs 化疗，OS延长；2）KEYNOTE-189研究(非鳞)：III期，K药+化疗 vs 化疗，ORR为48.3%vs19.9%，OS为22.0vs10.6个月；3）KEYNOTE-407研究(鳞)：III期，K药+化疗 vs 化疗，ORR为62.6%vs38.4%，OS为17.1vs11.6个月；4）KEYNOTE-010研究：PD-L1≧1%，K药对比多西他赛，OS为11.8 vs8.4个月。
非头对头研究，孰优孰劣未知
药品规格：100mg/4ml。
用法用量：1）a. 200mg q3w或400mg q6w；b.国内说明书为：2mg/kg q3w，静脉输注30分钟以上，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。输液时间大于30分钟。2）剂量调整：根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或停药。不建议增加或减少剂量。对于4级或3级复发性不良反应，帕博利珠单抗应永久停药。3）特殊人群：肾损无需调整剂量，轻度肝损无需调整剂量。

*如果在给予最后一剂K药后12周内治疗相关毒性未恢复到0-1级，或在12周内皮质类固醇剂量不能降至每天≤10mg泼尼松或等效药物，则应永久停药。

不良反应：疲劳、瘙痒、皮疹、腹泻、和恶心。特别注意免疫相关不良反应如免疫性肺炎、肝炎、肾炎、结肠炎、内分泌疾病等。
 
药品储存：2-8℃冷藏，避光、避免冷冻、避免振荡。如果配制后的溶液不能立即使用， 2～8ºC避光可保存24小时，室温下（25℃或以下）最长保存8小时。
 
二、纳武利尤单抗
 
1、纳武利尤单抗（Nivolumab，欧狄沃，OPDIVO/O药）
 
适应症：
  • NSCLC：1）纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免疫组合一线治疗驱动基因阴性的PD-L1＞1%的晚期非小细胞肺癌；2）纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合2周期化疗一线治疗驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌。3）单药用于治疗EGFR/ALK阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。
  • SCLC：2020年12月31日，O药撤回在美获批的小细胞肺癌适应症。
临床试验：
NSCLC：1）CheckMate-227研究，对于PD-L1≥1%，O+Y双免vs标准化疗，OS 为17.1月vs14.9月；2）CheckMate-9LA：O+Y+2周期化疗(设计优化)，；3）CheckMate 017(鳞癌)：O药vs多西他赛，OS 为9.2 vs 6个月；CheckMate-057(非鳞癌)：O药vs多西他赛，OS 为12.2 vs9.4个月。
 
药品规格：40mg/4ml，100mg/10ml，240mg/24ml。
 
用法用量：1）a. O药3mg/kg q2w+伊匹单抗1mg/kgq6w；b. O药360mg q3w+伊匹单抗1mg/kg q6w+2周期含铂类的双药化疗；c.240mg q2w或480mg q4w；b.国内说明书为：3mg/kg或240mg固定剂量，静脉注射每2周一次，直至出现疾病进展或产生不可接受的毒性。在30分钟或60分钟时间静脉输注本品。2）剂量调整：根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或停药。不建议增加或减少剂量。对于3/4级复发性不良反应以及虽然进行治疗调整但仍持续存在2/3级不良反应，纳武利尤单抗应永久停药。3）药物相互作用：使用本品之前应避免使用全身性皮质类固醇或免疫抑制剂。4）特殊人群：轻中度肾损无需调整剂量，轻度肝损无需调整剂量。
不良反应：疲劳、瘙痒、皮疹、腹泻、和恶心。特别注意免疫相关不良反应如免疫性肺炎、肝炎、肾炎、结肠炎、内分泌疾病等。
 
药品储存：于2-8℃冷藏，避光、避免冷冻。如果配制后的溶液不能立即使用，2～8ºC避光可保存24小时，20～25°C室内光照下最多保存8小时（8小时包括给药时间）。
 
2、伊匹单抗（Ipilimumab，易普利姆玛，Yervoy/Y药）
 
适应症：1）与nivolumab（纳武利尤单抗）联合，用于一线治疗PD-L1 阳性，EGFR/ALK阴性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者。2）联合铂类化疗，用于EGFR/ALK阴性的转移性/复发性非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者。
 
药品规格：50mg/10ml，200mg/40ml。
 
用法用量：3mg/kg，90分钟内静脉滴注完毕，每3周1次，连续使用4个周期。
 
不良反应：联合纳武单抗常见副作用为乏力、皮疹、瘙痒、腹泻、肌肉骨骼疼痛、咳嗽、发热、食欲减退、恶心、腹痛、关节痛、头痛、呕吐、呼吸困难、头晕、甲状腺功能减退和体重减轻。联合纳武单抗以及化疗常见副作用为疲劳、肌肉骨骼疼痛、恶心、腹泻、皮疹、食欲减退、便秘和瘙痒。
 
三、阿替利珠单抗
阿替利珠单抗（Atezolizumab，泰圣奇，Tecentriq/T药）
适应症：
  • NSCLC：1）阿替利珠单抗作为辅助疗法，在手术和含铂化疗之后，治疗PD-L1≥1%的II-IIIA期NSCLC患者；2）阿替利珠单抗单药一线治疗EGFR/ALK阴性、PD-L1高表达（TC≥50%或IC≥10%）的转移性NSCLC患者；3）“阿替利珠单抗+卡铂+白蛋白紫杉醇”用于无EGFR/ALK改变的非鳞癌NSCLC患者的一线治疗；4）“阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇”用于无EGFR/ALK改变的非鳞癌NSCLC患者的一线治疗；5）用于铂类化疗进展后的NSCLC。
  • SCLC：与卡铂和依托泊苷联合用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的一线治疗。
临床试验：
  • NSCLC：1）IMpower010研究：在根治性切除的 II-IIIA 期 NSCLC 患者中，辅助化疗后序贯atezolizumab治疗与最佳支持治疗相比，在PD-L1表达≥1%的亚组中有显著的无病生存获益；2）IMpower110研究：T药vs化疗，PD-L1表达高OS分别是20.2 vs 13.1个月；3）IMpower130研究：T+化疗vs化疗，OS为18.6月 vs 13.9月；4）IMpower150研究，免疫+化疗+抗血管 vs 化疗+抗血管，OS分别为19.5 vs14.7个月；5）OAK研究，T药vs多西他赛，OS分别是13.8个月 vs 9.6个月。
  • SCLC：IMpower133研究，T药+EPvs EP，OS分别为12.3个月 vs. 10.3个月。
 
药品规格：840mg/14ml，1200mg/20ml。
 
用法用量：
1）NSCLC：a. 单药，840mgq2w或1200mg q3w或1680mg q4w；b. 联合化疗和/或抗血管治疗，1200mgq3w，在化疗和抗血管治疗前使用；完成4-6周期化疗后，继续T药840mg q2w或1200mg q3w或1680mg q4w，直至出现疾病进展或产生不可接受的毒性。SCLC：在诱导期，第1天静脉输注阿替利珠单抗，推荐剂量为 1200 mg，继之以静脉输注卡铂，之后是依托泊苷。第 2 天和第 3天静脉输注依托泊苷。该方案每 3 周给药一次，共 4 个治疗周期。诱导期之后是无化疗的维持期，在此期间每 3 周静脉输注一次 1200 mg 阿替利珠单抗，直至出现疾病进展或产生不可接受的毒性。输液时间大于60分钟。
2）剂量调整：根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或停药。不建议增加或减少剂量。若发生4级免疫相关性不良反应，或在发生不良反应后12周内皮质类固醇的剂量无法减少至每日≤10mg泼尼松或等效剂量时，应永久停止本品治疗。
3）药物相互作用：使用本品之前应避免使用全身性皮质类固醇或免疫抑制剂。
4）特殊人群：轻中度肾损无需调整剂量，轻度肝损无需调整剂量。
 
 
不良反应：疲乏、食欲下降、恶心、咳嗽、呼吸困难、发热、腹泻等。联合其他药物治疗（化疗为主）最常见的不良反应为：贫血、中性粒细胞减少症、脱发、血小板减少症、便秘。特别注意免疫相关不良反应如免疫性肺炎、肝炎、肾炎、结肠炎、内分泌疾病等。
 
药品储存：于2-8℃冷藏，避光、避免冷冻。如果配制后的溶液不能立即使用，2～8ºC避光可保存24小时，20～25°C室内光照下最多保存8小时（8小时包括给药时间）。
 
四、度伐利尤单抗
度伐利尤单抗（Durvalumab，英飞凡，IMFINZI/I药）
 
适应症：
  • NSCLC：适用于在接受铂类药物为基础的化疗同步放疗后未出现疾病进展的不可切除、III期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。
  • SCLC：与卡铂/顺铂和依托泊苷联合用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的一线治疗。
 
临床试验：
  • NSCLC：PACIFIC研究，OS为47.5个月，5年OS率42.9%。
  • SCLC：I药+EP vs EP，OS分别为13.0个月 vs. 10.3个月。
 
药品规格：500mg/10ml，120mg/2.4ml。
 
用法用量：1）a. III期NSCLC：≥30kg，10mg/kg q2w或1500mgq4w；＜30kg，10mg/kg q2w；b. SCLC：≥30kg，1500mg q3w联合化疗，后续单药维持1500mg q4w；＜30kg，20mg/kg q3w联合化疗，后续单药维持10mg q2w。输液时间大于60分钟。2）剂量调整：根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或停药。不建议增加或减少剂量。3）药物相互作用：使用本品之前应避免使用全身性皮质类固醇或免疫抑制剂。4）特殊人群：轻中度肾损无需调整剂量，轻度肝损无需调整剂量。
 
接左图
 
不良反应：III期肺癌治疗常见咳嗽、乏力、肺炎/放射性肺炎、上呼吸道感染、呼吸困难和皮疹；小细胞肺癌治疗常见恶心、疲劳/乏力、脱发。特别注意免疫相关不良反应如免疫性肺炎、肝炎、肾炎、结肠炎、内分泌疾病等。
药品储存：于2-8℃冷藏，避光、避免冷冻。如果配制后的溶液不能立即使用，2～8ºC避光可保存24小时，室温下（25℃或以下）最长保存4小时。
五、卡瑞利珠单抗
 
卡瑞利珠单抗（Camrelizumab，艾瑞卡）
 
适应症：联合培美曲塞和卡铂适用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。
 
临床试验：1）CameL研究(非鳞),卡瑞利珠+培美/铂 vs 培美/铂，OS为27.9 vs 20.5个月；2）CameL-sq研究(鳞癌)，卡瑞利珠+紫杉醇+铂类 vs +紫杉醇+铂类，OS分别为27.4 vs 15.5个月。
 
药品规格：200mg/瓶。
 
用法用量：1）200mg/次，静脉注射每3周 1次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。当卡瑞利珠单抗联合化疗给药时，应首先给予卡瑞利珠单抗静脉滴注，间隔至少30分钟后再给予化疗。2）剂量调整：根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或停药。不建议增加或减少剂量。3）药物相互作用：使用本品之前应避免使用全身性皮质类固醇或免疫抑制剂。4）特殊人群：轻度肝肾损无需调整剂量。
不良反应：联合治疗常见不良反应有反应性毛细血管增生症（77.6%）、贫血、中性粒细胞减少症、肝酶异常、血小板减少症、恶心、乏力、食欲下降、便秘、 呕吐、水肿、皮疹、瘙痒症、甲状腺功能减退。特别注意免疫相关不良反应如免疫性肺炎、肝炎、肾炎、结肠炎、内分泌疾病等。
 
药品储存：于2-8℃冷藏，避光、避免冷冻。如果配制后的溶液不能立即使用，2～8ºC避光可保存24小时，室温下（25℃或以下）最长保存6小时。
 
 
六、替雷利珠单抗
 
替雷利珠单抗（Tislelizumab，百泽安）
 
适应症：1）联合紫杉醇和卡铂用于局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。2）联合培美曲塞和铂类化疗用于非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。
 
临床试验：1）RATIONALE307研究（鳞癌），替雷利珠+紫杉醇/白紫+铂类 vs 紫杉醇/白紫+铂类，PFS为7.6 vs 5.5个月；2）RATIONALE 304研究（非鳞），替雷利珠+培美/铂 vs 培美/铂类，PFS为9.7 vs 7.6个月。
 
药品规格：100mg/10ml。
 
用法用量：1）推荐剂量为200mg，每3周给药一次。用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。第一次输注时间应不短于60分钟；如果耐受良好，则后续每一次输注时间应不短于30分钟。2）剂量调整：根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或停药。不建议增加或减少剂量。3）药物相互作用：使用本品之前应避免使用全身性皮质类固醇或免疫抑制剂。4）特殊人群：轻度肝损无需调整剂量，轻中度肾损无需调整剂量。
 
不良反应：疲乏、皮疹、甲状腺功能减退症、丙氨酸氨基转移酶升高和天门冬氨酸氨基转移酶升高。特别注意免疫相关不良反应如免疫性肺炎、肝炎、肾炎、结肠炎、内分泌疾病等。
 
药品储存：于2-8℃冷藏，避光、避免冷冻。如果配制后的溶液不能立即使用，2～8ºC避光可保存20小时，室温下（25℃或以下）最长保存2小时。
 
七、信迪利单抗
信迪利单抗（Sintilimab，达伯舒）
 
适应症：1）联合培美曲塞和铂类化疗用于非鳞状非小细胞肺癌（nsqNSCLC）的一线治疗。2）联合吉西他滨和铂类化疗用于鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。
临床试验：1）ORIENT-11研究（非鳞），信迪利+培美/铂 vs 培美/铂，OS为24.2 vs 16.8个月；2）ORIENT-12研究（鳞癌），信迪利+GP vs GP，PFS为5.5 vs 4.9个月。
 
药品规格：100mg/10ml。
 
用法用量：1），推荐剂量为200mg，每3周给药一次。用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。输液时间30-60分钟。2）剂量调整：根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或停药。不建议增加或减少剂量。3）药物相互作用：使用本品之前应避免使用全身性皮质类固醇或免疫抑制剂。4）特殊人群：轻度肝肾损无需调整剂量。
接左图
不良反应：发热、贫血、天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、乏力、白细胞计数降低。特别注意免疫相关不良反应如免疫性肺炎、肝炎、肾炎、结肠炎、内分泌疾病等。
 
药品储存：于2-8℃冷藏，避光、避免冷冻。如果配制后的溶液不能立即使用，2～8ºC避光可保存24小时，室温下（25℃或以下）最长保存6小时。
 
八、特瑞普利单抗
 
特瑞普利单抗（Tislelizumab，拓益）
 
适应症：肺癌适应症暂未获批。
 
临床试验：CHOICE-01研究(鳞/非鳞)，III期，联合化疗 vs 化疗，PFS延长。
 
药品规格：240mg/瓶。
 
用法用量：1）3 mg/kg，静脉输注每 2 周一次，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。第一次输注时间应不短于60分钟；如果耐受良好，则后续输注时间可在30分钟完成。2）剂量调整：根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或停药。不建议增加或减少剂量。3）药物相互作用：使用本品之前应避免使用全身性皮质类固醇或免疫抑制剂。4）特殊人群：轻度肝肾损无需调整剂量。

不良反应：疲乏、皮疹、甲状腺功能减退症、丙氨酸氨基转移酶升高和天门冬氨酸氨基转移酶升高。特别注意免疫相关不良反应如免疫性肺炎、肝炎、肾炎、结肠炎、内分泌疾病等。
 
药品储存：于2-8℃冷藏，避光、避免冷冻。如果配制后的溶液不能立即使用，2～8ºC避光可保存24小时，室温下（25℃或以下）最长保存8小时。
九、舒格利单抗
 
舒格利单抗（Sugemalimab，择捷美）
 
适应症：1）联合培美曲塞和卡铂用于表皮生长因子受体（EGFR） 基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK） 阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC） 患者的一线治疗。2）联合紫杉醇和卡铂用于转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC） 患者的一线治疗。
 
临床试验：1）GEMSTONE-301研究：III期NSCLC同步放化疗后舒格利单抗或安慰剂巩固治疗，PFS分别为9.0个月 vs 5.8个月；2）GEMSTONE-302研究（鳞/非鳞）：III期，联合化疗 vs 化疗，PFS分别为9.0 vs 4.9个月。
 
药品规格：600mg（20ml）/瓶。
 
用法用量：1）1200mg/次，静脉输注每3周一次，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。每次输注时间应不短于60分钟。2）剂量调整：根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或停药。不建议增加或减少剂量。3）药物相互作用：使用本品之前应避免使用全身性皮质类固醇或免疫抑制剂。4）特殊人群：重度肾损伤/中重度肝损伤不推荐使用。
不良反应：疲乏、皮疹、甲状腺功能减退症、丙氨酸氨基转移酶升高和天门冬氨酸氨基转移酶升高。特别注意免疫相关不良反应如免疫性肺炎、肝炎、肾炎、结肠炎、内分泌疾病等。
 
药品储存：于2-8℃冷藏，避光、避免冷冻。如果配制后的溶液不能立即使用，2～8ºC避光可保存24小时，室温下（25℃或以下）最长保存6小时。
 
备注：免疫药物体内消除并不是主要通过肝脏或肾脏途径，其主要消除途径是通过网状内皮系统的蛋白质分解代谢或靶点介导的处置。药物相互作用，肝肾功能损伤是否需要调整剂量，大家可根据免疫药物体内清除特点推导（仅个人观点）。

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