iScience:p53-TLR3轴通过IRF3诱导BMPR2改善肺动脉高压的状况

2023-01-25 刘少飞 MedSci原创 发表于陕西省

本研究的发现提供了p53、TLR3和BMPR2之间的联系,并可能为治疗没有BMPR2突变的PAH患者开辟一条新途径。

研究背景:

肺动脉高压(PAH)仍然是一种致命的疾病,5年生存率在27%到88%之间。原因之一是目前的治疗方法没有充分解决肺动脉病变,它影响到肺动脉(PA)壁的所有层。一种概念认为,这些异常的ECs是由干细胞样ECs出现的,是内皮细胞凋亡的幸存者。我们最近表明,原始ECs在克隆选择后会促进闭塞性肺动脉病,支持克隆内皮细胞生长的致病作用。

研究方法和结果:

本研究针对p53和toll样受体3(TLR3)通过调节骨形态发生蛋白(BMPR2)信号在克隆扩展和肺动脉高血压(PH)中的作用。PAH患者的ECs的p53表达减少。EC特异性p53基因敲除会使PH值升高,而克隆扩增会降低p53和TLR3在大鼠肺部CD117+ECs的表达。减少p53的降解(Nutlin 3a)废除了EC的克隆扩展,诱导TLR3和BMPR2,并改善了PH。

聚肌酸/聚胞苷酸[Poly(I:C)]通过增强干扰素调节因子-3(IRF3)与BMPR2启动子的结合增加了ECs中的BMPR2信号,并减少了p53-/-小鼠的PH值,但在TLR3下游信号传导受损的小鼠中没有。研究数据显示,p53/TLR3/IRF3轴线调节着BMPR2在ECs的表达和信号传导,这一联系可被用于治疗PH。

本研究提供的结果显示,在PAH ECs中发现的p53表达的丧失导致TLR3的缺乏。内皮p53敲除会夸大PH的发展,p53的抑制是与PH有关的肺部ECs的克隆扩张所必需的。相应地,p53的激活减少了由EC克隆引起的PH。受损的p53/TLR3途径抑制BMPR2的表达和信号传导,并促进存活的ECs的增殖。TLR3激动剂polyinosinic:polycytidylic acid[Poly(I:C)]通过转录因子干扰素调节因子-3(IRF3)与BMPR2启动子的直接结合,减少了p53缺陷的ECs的异常增殖,并减少了cHx/Su P53敲除小鼠的夸张的PH。这些发现提供了p53、TLR3和BMPR2之间的联系,并可能为治疗没有BMPR2突变的PAH患者开辟一条新途径。

参考文献:

Bhagwani AR, Ali M, Piper B, Liu M, Hudson J, Kelly N, Bogamuwa S, Yang H, Londino JD, Bednash JS, Farkas D, Mallampalli RK, Nicolls MR, Ryan JJ, Thompson AAR, Chan SY, Gomez D, Goncharova EA, Farkas L. A p53-TLR3 axis ameliorates pulmonary hypertension by inducing BMPR2 via IRF3. iScience. 2023 Jan 5;26(2):105935. doi: 10.1016/j.isci.2023.105935. PMID: 36685041; PMCID: PMC9852960.

版权声明:
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料,版权均属于梅斯医学所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章,或“梅斯号”自媒体发布的文章,仅系出于传递更多信息之目的,本站仅负责审核内容合规,其内容不代表本站立场,本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。
在此留言
评论区 (0)
#插入话题

相关资讯

患有和不患有肺动脉高压的先天性心脏病的成年人的生活质量:一项比较研究

本研究旨在系统地检查患有和不患有PH的ACHD的QOL,以便对他们的整体健康状况有一个更有区别的理解,并将新获得的研究结果用于这一特殊患者群体的一般护理。

BMC Pulm Med:鉴定肺动脉高压患者铜代谢相关的生物标志物

铜代谢是许多疾病的一个新兴代谢研究方向,但其在肺动脉高压(PAH)中的作用仍不清楚。

Radiology:肺动脉小血管的CT定量评价对肺动脉高压的价值

阶段,临床上对肺部小血管的形态变化和PH之间的体内关系并不明确。组织学研究表明,PH的肺小血管重塑与官腔扩张性下降有关,导致了肺血管阻力和肺动脉压力的增加。

患有肺动脉高压的妇女的妊娠结局:中国的一项回顾性研究

IPAH组的产妇死亡率最高;因此,应建议iPAH患者预防怀孕。标准化和多学科协助的孕产妇管理是改善母胎结局的关键。

严重肺动脉高压的成人大动脉导管未闭的介入治疗

回顾性地研究了2010年至2020年接受介入治疗的大型PDAs患者,分析了大型PDAs介入治疗的可行性,并发现关于术后PH持续存在的明确预测指标。

早期启动selexipag和长期结果:来自肺动脉高压的随机对照试验的启示

对GRIPHON和TRITON临床试验的汇总数据进行的这项事后分析表明,在诊断后6个月内使用selexipag有利于延迟PAH的疾病进展,包括作为联合治疗方案的一部分。