Clin Infect Dis：南非晚期HIV疾病队列中抗体免疫与隐球菌抗原血症和死亡率的关系

背景：尽管国际上正在努力结束与隐球菌有关的死亡，但隐球菌病仍然是人类免疫缺陷病毒(艾滋病毒)携带者发病和死亡的主要原因。大多数病例发生在撒哈拉以南非洲，那里进行了大量研究工作，对隐球菌病进行了先进的治疗和预防。在CD4计数<200个/mm3的个体中实施隐球菌抗原(CRAG)筛查，可以在症状出现之前识别出有可能发展为隐球菌性脑膜炎(CM)的HIV阳性个体，从而有助于更早的诊断检测和治疗。

虽然通过CRAG筛查和先前的治疗计划，CM的发病率已经下降，但患有无症状隐球菌抗原血症的HIV阳性患者的死亡率仍然高于没有隐球菌抗原血症的人，即使在调整了CD4计数和先发制人的抗真菌治疗后也是如此。非CD4T细胞相关因素可能影响隐球菌病的发病机制，因为隐球菌病发生在CD4T细胞计数>200个/mm3的艾滋病毒阳性个体和艾滋病毒阴性个体中。以往的研究表明，在HIV感染者和非感染者中，新生隐球菌(CN)和β-葡聚糖(层粘素，一种分支的β-[1-3]-葡聚糖和柯德兰，一种线性的β-[1-3]-葡聚糖)结合抗体水平与CRAG或CM状态有关。

目的：在这项研究中，我们调查了有无无症状的隐球菌抗原血症的南非晚期HIV疾病患者的抗体免疫、隐球菌抗原血症和死亡率之间的关系。

方法:对197名南非HIV感染者的血液样本进行了隐球菌属荚膜葡糖醛酸木甘露聚糖(GXM)和天然β-葡聚糖(昆布多糖、凝胶多糖)结合抗体的检测，这些患者接受了CrAg筛查，并对其进行了为期6个月的前瞻性随访。分别使用logistic和Cox比例风险回归分析抗体滴度、CrAg状态和全因死亡率之间的关系。

结果:与CrAg阴性患者(n=130)相比，CrAg阳性患者(n=67)的IgG1水平明显较高(中位数，6，672[四分位间距，IQR，4，696-10，414]比5，343[3,808-7,722]mg/ml；P=0.007)、IgG 2(1467[813-2607]对1036[519-2,012]mg/ml；P=0.01)、GXM-IgG (1:170 [61-412]对1:117[47-176]；P=0.0009)和较低的凝胶多糖-IgG (1:47 [11-133]对1:93[40-206])；P=0.01)滴度。GXM-IgG与隐球菌抗原血症直接相关，校正CD4计数和抗逆转录病毒治疗使用(优势比，滴度每对数增加1.64；95%可信区间[CI]，1.21-2.22)。在CrAg阳性个体中，GXM-IgG与校正CD4计数和活动性或流行性结核后6个月的死亡率呈负相关(危险比为0.50；滴度每增加一个对数就降低两倍；95% CI，0.33-0.77)。

表1分层COX比例风险回归模型估计GXM-Ig G是登记后6个月死亡率的预测因子。

图1基线时130名CRAG阴性和67名CRAG阳性个体的总抗体水平和抗原特异性抗体水平。用Luminex和GXM测定总免疫球蛋白水平，用酶联免疫吸附试验测定海带多糖和可得兰抗体效价。免疫球蛋白浓度以mg/ml(A)为单位，GxM(B)、海带多糖(C)和可得兰(D)滴度的倒数，描绘为中间值和四分位数范围，在y轴上显示在x轴上的每一组。岩壁状态用(+)或(-)表示，分别表示正岩壁状态或负岩壁状态。*P<0.001；**P。Wilcoxon秩和检验。缩写：CRAG，隐球菌抗原；GXM，葡醛酸木甘露聚糖；Ig，免疫球蛋白。

图2单变量(A)和多变量(B)Logistic回归分析在130例CREG阴性和67例CRAG阳性的队列中估计抗体标记物和血浆CRAG状态之间的相关性。抗体变量采用对数变换。单变量分析中P<0.20的协变量被纳入多变量分析(CD4计数和ART使用)。结核病包括在登记前6个月内确诊的肺部、播散性或肺外感染。抗逆转录病毒药物的使用包括登记前的治疗史。P值<0.05以粗体显示。缩写：AOR，调整后的优势比；ART，抗逆转录病毒治疗；CI，可信区间；CRAG，隐球菌抗原；GXM，葡醛酸木甘露聚糖；OR，优势比。

图3。根据基线GXM-IgG分类的Kaplan-Meier生存曲线。GXM-IgG的反向滴度范围分为三等分；低(1.9-62.2)，中(62.8-172.0)，高GXM-IgG(176.3-3453.3)。显示了67名CrAg阳性个体(图A)和130名CrAg阴性个体(图B)的曲线。GXM-IgG在存活分析中被对数转换。缩写:GXM，葡糖醛酸木甘露聚糖。

结论：在RAG阳性患者中发现GXM-Ig G与死亡率呈负相关，提示GXM-Ig G滴度可能对此类患者有预后价值。对抗体水平进行前瞻性纵向研究，以调查这一假说，并确定抗体可预防死亡的机制是必要的。

原文出处： Yoon H,  Wake RM,  Nakouzi AS,et al.The association of antibody immunity with cryptococcal antigenemia and mortality in a South African cohort with advanced HIV disease.Clin Infect Dis 2022 Aug 02