Cell Death Dis：TNFR1或可作为非酒精性脂肪肝的治疗靶点
2020-04-17 QQY MedSci原创
非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的患病率逐年上升，且与肝纤维化和肝硬化这两种肝脏相关死亡的主要危险因素的发生发展息息相关。由于目前尚无NAFLD的特效药，因此其治疗的手段受到限制。
非酒精性脂肪肝（NAFLD）的患病率逐年上升，且与肝纤维化和肝硬化这两种肝脏相关死亡的主要危险因素的发生发展息息相关。由于目前尚无NAFLD的特效药，因此其治疗的手段受到限制，仅限于在生活方式上的干预。
TNFα已被鉴定为NAFLD的主要致病驱动因子。TNFα主要通过介导TNFR1（TNF-receptor-1）的信号转导来引起肝损伤，相反的，TNFR2可以介导相应的保护性信号通路。
在该研究中，研究人员在NAFLD发生的高脂饮食（HFD）小鼠模型中分析了选择性抑制TNFR1的新型抗体的治疗效果，该抗体在抑制TNFR1的同时会保留TNFR2介导的保护性信号通路。研究人员通过给小鼠喂食32周高脂饮食，并在最后8周内使用抗TNFR1抗体或对照抗体进行治疗，并研究抑制TNFR1表达对肝脂肪变、炎症性肝损伤、胰岛素抵抗及肝纤维化的影响及机制。
与对照抗体治疗相比，抑制TNFR1的表达可以显著降低肝脏脂肪的变性及甘油三酯的含量，同时伴随着SREBP1转录因子及下游脂肪形成靶基因的表达及激活水平的降低。
此外，抑制TNFR1表达会导致MAP激酶MKK7及其下游靶标JNK的激活水平的减少，这与胰岛素抵抗的显著改善有关。与对照抗体治疗相比，抗TNFR1可以显著降低凋亡性肝损伤的发生、NAFLD的活性及ALT（丙氨酸转氨酶）的水平以及肝纤维化的发生。
综上所述，本研究结果表明选择性的抑制TNFR1可以作为一种具有潜力的NAFLD治疗方法。
原始出处：
Wandrer et al. TNF-Receptor-1 inhibition reduces liver steatosis， hepatocellular injury and fibrosis in NAFLD mice. Cell Death and Disease (2020) 11：212
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