雄性大鼠野百合碱诱导的肺动脉高压中衰竭的右心室的综合蛋白质组和转录组特征

2022-11-30 刘少飞 MedSci原创

肺动脉高压(PAH)是一种阻塞性肺血管病,导致右心室衰竭(RVF)而死亡。目前对PAH中RVF的分子机制了解有限。

肺动脉高压(PH)被定义为平均肺动脉压力(mPAP)>20mmHg。世界卫生组织根据临床特征、组织学和病因学将PH大致分为五组。第一组PH,或肺动脉高压(PAH)是一种综合征,其诊断标准是在没有左心病、肺部疾病、缺氧和静脉血栓栓塞的情况下出现PH和肺血管阻力升高(PVR>3伍德单位)。虽然有遗传性的PAH,但大多数病例是特发性的或与结缔组织疾病有关,如硬皮病。

在第一组PH中,主要病理位于肺循环的动脉部分,其中过度的肺血管收缩和不利的阻塞性重塑,主要是后者,增加了右心室(RV)的后负荷,导致右心室衰竭(RVF)。目前PAH的治疗方法针对的是肺血管,而不是RV。虽然这些疗法改善了功能能力,但死亡率仍然很高,主要是因为RVF。虽然RV功能是决定PAH生存的主要因素,就像在其他PH组一样,但RVF在临床前模型和PAH患者中仍未得到充分研究。PAH的RV后负荷增加最初是通过适应性肥大反应(RVH)来对抗的。我们以前比较过RV压力过载的模型,这些模型的RVH和RV质量几乎相同,但都是适应性的,即对RVF有相对抵抗力(如肺动脉绑带模型,PAB)或适应不良,容易出现RVF(如MCT-PAH)。PAB大鼠在几个月内不会发展成RVF,而MCT大鼠尽管有类似的RV压力和RVH,但在1个月内发展成致命的RVF。与病人一样,尽管有相似的房室压力和房室容积,但适应性不同的原因仍然难以解释。

研究目的:

肺动脉高压(PAH)是一种阻塞性肺血管病,导致右心室衰竭(RVF)而死亡。目前对PAH中RVF的分子机制了解有限。

研究方法:

在成年雄性大鼠注射单克隆碱(MCT;60毫克/千克)诱导的PAH-RVF模型中,我们进行了质谱分析,以确定作为PAH诱导的RVF后果的RV中的蛋白质。生物信息学分析被用来整合我们以前发表的来自独立队列的PAH大鼠的RNA测序数据。

研究结果:

与对照组相比,我们在MCT大鼠的RV中发现了1,277个不同的调节蛋白。整合MCT RV的转录组和蛋白质组数据,确定了410个在mRNA和蛋白质水平上被一致调控的目标。这些数据的功能分析显示了丰富的功能,包括线粒体代谢、细胞呼吸和嘌呤代谢。我们还优先考虑了15个高度富集的蛋白质:转录物对,并确认它们作为RVF贡献者的生物学合理性。我们证明这些差异表达对与独立研究者使用多种多环芳烃模型发表的数据重叠,包括雄性SU5416-缺氧模型和几个雄性大鼠品系。



研究结论:

多组学整合提供了PAH中RVF分子表型的新观点,包括涉及嘌呤代谢、线粒体功能、炎症和纤维化的途径失调。


参考文献:

Hindmarch CCT, Tian L, Xiong PY, Potus F, Bentley RET, Al-Qazazi R, Prins KW, Archer SL. An integrated proteomic and transcriptomic signature of the failing right ventricle in monocrotaline induced pulmonary arterial hypertension in male rats. Front Physiol. 2022 Nov 1;13:966454. doi: 10.3389/fphys.2022.966454. PMID: 36388115; PMCID: PMC9664166.

 

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