JAMA Oncol：免疫治疗+化疗作为NSCLC新辅助治疗应该被推荐

目前肺癌仍然是全球癌症相关死亡的最主要原因之一。即使是早期肺癌，患者的整体生存预后也可能要落后于其他常见类型的早期癌症，如结肠癌、乳腺癌和前列腺癌。手术是早期肺癌根治性治疗的重要手段，但是绝大多数患者存在较高的术后复发风险，并因此而失去重要治愈机会。

如何通过术前全身性药物治疗（即新辅助治疗）进一步改善早期肺癌患者生存预后，降低术后复发风险呢？Checkmate-816研究结果的公布为我们带来了好消息！研究结果显示，术前采用“免疫联合化疗”的新辅助治疗方案能显著改善早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的无事件生存期（EFS）和病理学完全缓解（pCR）率。此前部分内容发表在ESMO会议上，详细见：ESMO：纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗能降低可切除非小细胞肺癌患者EFS风险43%（Checkmate-816研究），Checkmate-816研究系“首次证实早期NSCLC患者在术前化疗的基础上联合免疫治疗能显著改善预后”，最终研究结果发表在NEJM上。

针对这一 点，上海交通大学医学院附属胸科医院韩宝惠教授、钟华教授团队在JAMA oncology上发表评述性文章。

截图来源：JAMA Oncology

约有25%的NSCLC患者在确诊时为早期。对于早期NSCLC患者而言，外科手术根治性切除是实现治愈的重要局部治疗手段，而与单纯手术治疗相比，术前新辅助化疗+手术治疗能轻微改善患者的临床结局。此外，根据目前最新探索结果，在新辅助化疗药物的基础上加用免疫治疗药物（即化疗联合免疫），能为患者的EFS和病理学缓解率带来令人印象深刻的改善。换句话说，早期NSCLC患者的治疗实现了手术、新辅助治疗（化疗）+手术、新辅助免疫治疗（化疗联合免疫治疗）+手术这三个阶段的转变。

新辅助治疗的目的包括：缩小肿瘤体积、提高手术的可能性以及清除潜在微转移灶。通常情况下，早期（如Ⅰb期或Ⅱa期）NSCLC患者可直接采用手术治疗，并通过术后辅助治疗进一步清除微转移灶。而术前新辅助免疫治疗可能伴随的不良反应或疾病进展（包括假性进展或超进展），可能使这些患者失去唯一治愈的机会。

在Checkmate-816研究中，联合治疗组（纳武利尤单抗+化疗）和单纯化疗组分别有15.6%和20.7%的患者取消了手术，其中疾病进展是首要原因（联合治疗组和单纯化疗组分别占6.7%和9.5%）。此外，两组分别有1.1%和0.6%的患者因不良反应而失去手术机会。

另外一项NEOSTAR研究中，术前纳武利尤单抗治疗组和联合治疗组（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）中分别有4%（1/23）和19%（4/21）的患者未接受手术，而这主要是由治疗相关不良事件或疾病进展导致的。

对于接受新辅助免疫治疗后未进行后续切除的患者而言，其治疗标准目前同样尚不明确，如何根据病理学完全缓解程度、术后分期以及ctDNA纵向变化等为患者量身定制术后治疗方案，目前仍有待进一步研究。也正是考虑到新辅助免疫治疗可能存在的风险，因此精准判别适合接受新辅助免疫治疗的人群具有至关重要的意义。

目前广泛使用的免疫治疗相关标志物（如TMB、PD-L1表达水平）主要针对晚期疾病。然而，这些标志物在新辅助免疫治疗中的应用价值仍存在争议。在Checkmate-816研究中，患者的PD-L1表达水平与EFS呈正相关，同时TMB较高与更为明显的生存获益有关，表明这些标志物或许在新辅助免疫治疗的疗效预测中存在一定的价值。然而，现有数据的分析结论并不一致。

一项单组研究的分析结果表明，在化疗的基础上结合阿替利珠单抗进行新辅助免疫治疗，无论患者PD-L1表达如何，均观察到pCR和主要病理学缓解（MPR）的改善，但改善的程度并未达到统计学显著差异（P=0.67）。另外，既往其他研究也表明，PD-L1表达水平≥25%的患者pCR率明显更高（OR=4.8；95%CI=1.0~22.8;P=0.047），但研究并未发现PD-L1表达水平与其他终点（如MPR、EFS、淋巴结降期）之间的联系。

虽然了解循环肿瘤DNA（ctDNA）的动态演变可能有助于我们预测患者的长期生存，但这种方法不能帮助我们在基线时选择合适的患者。另外，其他用于晚期癌症的生物标志物，如微卫星高度不稳定性（MSI-H）、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）等，目前尚未在肺癌围手术期免疫治疗中进行评估。因此，患者临床分期或许能够为我们提供有用的信息。

根据Checkmate-816研究的亚组分析，早期（Ⅰ期和Ⅱ期）非小细胞肺癌（NSCLC）患者的中位无进展生存期（EFS）获益相对较少，两组患者的中位EFS均尚未达到（风险比 [HR] = 0.87）；然而，对于Ⅲ期NSCLC患者，在新辅助免疫治疗下中位EFS明显改善，使用纳武利尤单抗联合化疗的组与单独化疗的组的中位EFS分别为31.6个月和15.7个月（HR=0.54）。这些数据表明，研究的积极结果主要源于晚期NSCLC患者。我们需要进一步探索新辅助免疫治疗的生物标志物，以指导患者的筛选。

未来我们仍需进一步探索新辅助免疫治疗生物标志物以指导患者筛选。