Nat Commun：奥希替尼配合耐药信号抑制明显改善EGFR突变型肺癌的预后
2020-09-19 xiaozeng MedSci原创
肺癌是全球范围内癌症相关死亡的主要原因之一，非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的85％。包括抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体在内的免疫检查点抑制剂（ICIs）已获准用于晚期NSCLC的治疗，且已证实该治
肺癌是全球范围内癌症相关死亡的主要原因之一，非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的85％。包括抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体在内的免疫检查点抑制剂（ICIs）已获准用于晚期NSCLC的治疗，且已证实该治疗策略甚至可以治愈该类患者。
奥希替尼（osimertinib）是第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），可选择性抑制突变型EGFR，如L858R、T790M突变以及第19号外显子缺失的EGFR。对于包括吉非替尼（gefitinib）和厄洛替尼（erlotinib）在内的经典EGFR-TKI难治愈性的携带EGFR T790M突变的NSCLC患者，奥希替尼治疗能够起到较为显著的效果。
AXL低表达肿瘤细胞对奥希替尼更敏感
然而治疗过程中往往伴随着抗药性的产生，相关的耐药机制尚不清楚。因此，该研究旨在通过分析EGFR-TKIs初始治疗后的相关耐药性机制，开发出新颖的起始疗法来防止获得性耐药的产生并进一步改善EGFR突变型NSCLC晚期患者的预后。
奥希替尼诱导FOXA1和IGF-1R表达的潜在机制示意图
研究人员发现在EGFR突变型肺癌（EGFRmut-LC）细胞中，AXL低表达水平的细胞相比于AXL高表达水平细胞对奥希替尼更具敏感性，但在少数人群中出现了奥希替尼耐药性。该耐药性是由IGF-1R（胰岛素样生长因子-1受体）表达水平和磷酸化水平上调所引起的，而转录因子FOXA1调控该受体的表达和磷酸化。
IGF-1R与EGFR和衔接蛋白相互作用
研究人员发现，采用奥希替尼治疗时，IGF-1R可与EGFR和衔接蛋白（包括Gab1和IRS1）相互作用并恢复生存信号。移植瘤实验显示，瞬时抑制IGF-1R结合持续的奥希替尼治疗可以根除肿瘤并预防肿瘤的再生，该预防作用后一直持续至停药后。
综上，该研究结果显示奥希替尼治疗时配合适当的抑制耐药信号可显著改善EGFR突变型肺癌的预后。
原始出处：
Wang, R., Yamada, T., Kita, K. et al. Transient IGF-1R inhibition combined with osimertinib eradicates AXL-low expressing EGFR mutated lung cancer. Nat Commun 11, 4607 (14 September 2020).
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