超百万新生儿研究:“神药”又双叒翻车!准爸爸这个时间『吃胍』,后代生殖器缺陷风险飚高40%!

2022-04-02 LILYMED MedSci原创

Ann Intern Med:在精子发育期间服用二甲双胍的男性所生的婴儿患出生缺陷的风险增加,尤其是男孩的生殖器出生缺陷。

近十几年来,随着人们生活水平的提高和生活方式的改变,肥胖和糖尿病流行率显著上升。据《2021国际糖尿病联合会全球糖尿病地图》的数据显示,2021年全球成年糖尿病患者人数达到5.37亿,且发病年龄愈发年轻。

自1957年,二甲双胍在英国最早被批准应用于临床治疗,如今已被用于治疗糖尿病60余年,是治疗糖尿病的一线药物。二甲双胍是一种通过提高胰岛素敏感性降低血糖的合成化合物,随着肥胖和2型糖尿病的流行,二甲双胍的使用量激增。在美国,18~49岁的2型糖尿病患者的处方从2000年的不到2200张增加到2015年的76.8万张。

如今,糖尿病越来越多地发生在育龄人群当中,对于计划怀孕或者已怀孕的女性糖尿病患者,临床上不推荐使用二甲双胍,但可以通过胰岛素来维持正常水平,从而降低胎儿致畸的风险。但关于糖尿病药物是否会影响男性的生殖健康及后代的出生缺陷,目前尚无相关研究证据。本研究旨在评估后代出生缺陷的风险是否因糖尿病父亲的孕前药物治疗而异。

研究人员统计了丹麦1997-2016年1116779名出生婴儿的发育情况,利用该国综合医疗登记系统将出生、父亲二甲双胍处方和出生缺陷的数据联系起来,以评估在受孕前使用胰岛素、二甲双胍、磺酰脲类药物或其他糖尿病药物的男性所生后代的出生缺陷风险是否存在差异。

研究发现对照组(未暴露于糖尿病药物的婴儿)中3.3%(n=36585)的婴儿有1个或以上的重大出生缺陷,51.4% 为男性。共有7029名后代接触了糖尿病药物,包括胰岛素(n=5298)、二甲双胍(n=1451)和磺酰脲类药物(n=647)。

与对照组相比,父亲使用胰岛素后所生的婴儿患出生缺陷的风险没有增加,但父亲服用二甲双胍后所生的婴儿出生缺陷率为5.2%,出生缺陷的风险明显增加40%(aOR, 1.40 [CI, 1.08 to 1.82])。接触二甲双胍的后代更容易出现生殖器官出生缺陷,均为男孩,0.9%的暴露于二甲双胍的婴儿有生殖器缺陷,而在未暴露的婴儿中为0.24%。生殖器和泌尿道重大出生缺陷的发生率是对照组的 3.39 倍。同时,男性后代的比例较低(49.4% 对 51.4%,P = 0.073)。接触磺酰脲类药物的后代同样显示了出生缺陷增加(5.1%),但未达到统计学意义(aOR, 1.34 [CI, 0.94 to 1.92])。

同时,研究结果表明,在生命早期或在精子产生90天窗口期前一年(n = 1751,aOR,0.88 [CI,0.59-1.31])或后一年(n = 2484,aOR ,0.92 [CI,0.68 -1.26])服用该药的男性后代没有受到任何影响。同样,未暴露于二甲双胍的兄弟姐妹的出生缺陷风险也没有增加(3.2%;暴露与未暴露OR,1.54 [CI,0.94-2.53])。这些发现表明,这源于药物对精子形成的影响,而不是糖尿病或其他男性固有因素造成的。

除二甲双胍外,研究人员没有发现新生儿出生缺陷与父亲使用其他糖尿病药物有显著联系。此外,暴露于二甲双胍的婴儿,其父母往往年龄较大,社会经济地位较低,这可能也在其中发挥了作用。

总的来说,这项大型队列研究结果表明,在精子发育期间服用二甲双胍的男性所生的婴儿患出生缺陷的风险增加,尤其是男孩的生殖器出生缺陷。进一步的研究应该复制这些发现并澄清因果关系。这是第一项表明父亲使用二甲双胍可能与孩子出生缺陷有关的研究,将来可能为育龄期的男性糖尿病患者提供新的用药建议,但研究人员表示当前根据这一数据做出任何改变都为时过早。

 

原文来源:

Wensink MJ, et al. Preconception Antidiabetic Drugs in Men and Birth Defects in Offspring : A Nationwide Cohort Study. Ann Intern Med. 2022 Mar 29. doi: 10.7326/M21-4389. Epub ahead of print. PMID: 35344380.

https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/M21-4389.

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