JAMA Intern Med：你还在被胰岛素困扰吗？

近期《美国医学会杂志·内科学》杂志重访了需要急诊服务甚至住院治疗的严重低血糖症的议题，聚焦使用胰岛素引起的意外事故[1-2]。该访问得到的数据令人印象深刻：每年有将近100,000患者因低血糖需要急诊治疗，大部分人也同时会有神经系统的病变发现，约30%的患者需要住院治疗。

我经常遇到一些患者咨询胰岛素引起的低血糖问题——有时候是拿着门诊处方询问，有时候是拿着从其他地方开的药物询问。有时某些低血糖事件似乎是可预防的，而有时也可能是一种基本药物累积的风险。

这些不良事件不同于长期累积的损害，通常需要重新考虑糖尿病病人的治疗方案。在已经住院治疗的患者中也会出现类似的情况，这可能预示着住院至出院后3个月内这段时间内会出现不良预后。不论我们是不是内分泌科医师、初级保健医生或职业护师，我们都应该在每个科室进行访问，以获得这种治疗方法的缺点出现的频率和其严重程度的评估。

从历史上看，胰岛素相关性低血糖的风险从其应用的早期就已被知晓并进行了报道。尽管临床医生愿意承担这种风险，以便通过更好的控制血糖来保护重要器官，但是这种风险仍然跌宕起伏了许多年。我在确诊糖尿病的第二年首次邂逅了一家糖尿病诊所。大约在同一时间，糖化血红蛋白测定面世，随后又出现了血糖自我监控。

在高级内分泌医师及其同事来到门诊时，我们已经可以看到约20多个胖子在诊所里涌动，其中不少人还拎着小口袋。我天真地让秘书去看一看日程表，但是被专家告知没有那种东西存在。

每个人都被告知要在上午8点到达；他们一组一组去实验室做空腹血糖测试，然后又一组一组注射早晨的NPH（Neutral Protamine Hagedorn，中性鱼精蛋白锌胰岛素）或者口服氯磺丙脲。然后推来搡去地以决定其就诊的次序。接着他们又成群结队去食堂吃早餐，然后在上午9点一起返回，这时一些人进入诊室，其余的人从袋子里拿出他们的小本子翘首企盼了一整天，直到轮到自己的就诊顺序。

大多数糖尿病患者在早上只使用一种药物，但那些晚餐时双空位家用尿液试纸测试显示尿糖或者血糖水平异常增高的患者，可能会在前一夜增服一种胰岛素增效剂。少数患者会在晚上也使用一次NPH胰岛素，但是没有人在晚餐后也使用常规的NPH胰岛素，以免在夜间发生致命性的低血糖事件。

那些不幸得等到傍晚才能看上病的人可能也没那么倒霉，因为他们还得再去检验科做新的血液测试，这让他们成了那天唯一能评估早上使用药物的疗效的病人。（在这之后不久，那些志愿每个小时抽一次血以得到血糖谱的患者，不仅做好了自我监控，也为临床医生更有效的开具胰岛素处方铺平了道路，这让医生们更有信心病人在晚间使用药物后不会真的在第二天早晨醒来时被发现已经去见上帝了。）

在那个时代，医疗保险赞助的标志性的低血糖症研究认为氯磺丙脲才是引起低血糖的主要“凶手”，而不是胰岛素。从医保患者的住院记录中与低血糖相关的数据来看，由于药物的半衰期长，这些病人一般需要静脉注射几天葡萄糖。（那时还没有“DRG[Diagnosis Related Group]女士”会在测到第一个正常的实验室值后就把患者从医院驱逐出去，所以患者可以一直享受医疗服务，直到他们已经成功地过渡到糖尿病管理中风险较低的状态。）

对低血糖症的观念转变

在1993年下半年及之后的2年内，美国医学界对低血糖症的认识发生了戏剧性的转变。这是第一次，具有里程碑意义的糖尿病控制和并发症试验（Diabetes Control and Complications Trial，DCCT）提出[3]，5年内发病的1型糖尿病患者通过积极的胰岛素治疗能使微血管病变推迟，甚至可能避免其发生，并对此提供了明确的证据。（文献阅读：J Pediatr. 1994 Aug;125(2):177-88）

在当时，NPH胰岛素和常规胰岛素是这些患者使用的主要药物。虽然这个昂贵试验设计是科学而严谨的，但人们仍可能诟病其为了统计学目的而将低血糖定义为需要他人帮助以复苏这一点。而且，在那些积极使用胰岛素的病人之中，严重的低血糖事件往往更常见。但研究人员解释说这是保护重要器官必需付出的代价。

该研究还延伸性地讨论了一个事实，即虽然这些人经历了严重的低血糖，但是他们除了在事件发生的当时受到的损伤，并未受到永久性的药物损害。这一信息被许多受到资助的教授在大查房和饭店演讲时传递了出去（然而在我自己的实践中，很难劝患者相信他们现在发生低血糖的次数越多，可能会在未来活得更好）。

下一个观点出现在比利时的ICU病房里，胰岛素以一种不同的形式在危重患者中使用——在密切监测下根据血糖水平的变化拟定静脉胰岛素注射量，使之达到标准化的血糖值。在外科ICU，一些非常好的证据提示这种方法能提高病人的生存率和康复率。内科ICU也得出较之稍弱一些的有利结果[4-5]。低血糖的发生率非常低以至于其他地区的人们也开始采用类似的治疗方案，包括我所在的医疗中心。

尽管标准化血糖水平带来了益处，但是有一部分患者在这条路上仍然经历了低血糖症，这和损伤性康复和住院后的高死亡率有关。因而目前的指南将ICU病人的血糖目标设定为140-180 mg/dL[6]，而不是之前比利时专家们建议的80-110 mg/dL[5]。

当很多糖尿病患者认为我们已经解决了平衡微血管保护和用药事故风险这个难题的时候，胰岛素类似物面世了——先是1996年的赖脯胰岛素和2001年的甘精胰岛素——然后又出现了速效胰岛素和基础胰岛素可供选择。的确，病人们为了能按照自己的计划大吃一顿，已经准备好接受每天扎自己四针来代替之前的两针的这件事了。这下他们不用担心以前因为晚用餐而困扰他们的肾上腺素能症状了。现在，我们可以确信地告诉患者他们真的能像DCCT试验中的人们一样把目标A1c值控制在7%以下了。他们再也不需要让同事快速察觉自己发生了低血糖并奔向茶水间拿食物，也不需要教家里的每一个人怎么准备注射型胰高血糖素了。

不幸的是，正如目前JAMA内科学杂志的报道显示的那样，为了我们这些医生说啥就做啥的忠诚的病人们，911调度员很难像美泰格（美国四大家电生产公司之一）修理工那样无所事事，住院医师们半夜也都在忙着处理急诊患者。

所以，在商业推广胰岛素90年后的今天，糖尿病已经从一种恶性疾病转变成了一种慢性疾病，但我们仍然在以最仁慈的方式在和使用这种改变生活的药物作斗争。在这段时间内出现了很多研究进展，带来了更多的治疗预测形式以及自我监测和实验室评价的方法，但在我们的最佳判断下，仍然无法避免偶尔依赖老式的救护车和急诊。