Helicobacter：2017年幽门螺杆菌感染的治疗
2018-02-17 杨佳佳 | 消化客 江苏省人民医院消化科
本综述总结了2016年4月至2017年4月期间发表的关于幽门螺杆菌（Hp）治疗的重要研究。涉及的主题包括评估铋剂和非铋剂四联疗法疗效的研究。
本综述总结了2016年4月至2017年4月期间发表的关于幽门螺杆菌（Hp）治疗的重要研究。涉及的主题包括评估铋剂和非铋剂四联疗法疗效的研究。虽然近些年对铋剂的重视主要集中在二线治疗上，但今年越来越多的研究表明，一线治疗具有卓越的疗效。尤其值得注意的是，连续和联合治疗后铋剂作为二线药物的疗效尤为显着。今年对抗生素耐药性的研究在很长时间得到了更加深入的研究，并且呈现耐药性增加的明确趋势，尤其是克拉霉素耐药正处于一个显著的水平，因而持续使用克拉霉素三联疗法作为一线治疗不推荐为主流治疗方法。今年出现的另一个令人振奋的趋势是使用vonoprazan替代PPI疗法，特别是在耐药和难治疗组中。
▌介绍
去年是一个相当繁忙的时期，由于近年来一系列关于治疗Hp的研究出版物表明了传统治疗方法的根除率已降到难以接受的水平。今年发表的最重要的Hp治疗文件是“马斯特里赫特共识报告”第五次迭代。在本次更新中，强调了对地方抗药性模式的知识整理的重要性，治疗方案延长至14天，标准的基于克拉霉素——质子泵抑制剂（PPI）的三联疗法仅限于克拉霉素耐药性低的区域，补救治疗方案需要进一步探索。特别是在低耐药地区克拉霉素作为二线药物且其耐药率超过15％时，四联疗法，含铋剂或其他方式可被推荐为一线药物。在高耐药性国家以铋剂为基础的治疗失败时，建议使用基于左氧氟沙星的三联疗法。两次治疗失败后建议行抗菌药物敏感性试验（AST）、标准化或分子化。北美多伦多共识也同意14天的治疗方案。这个方针推荐联合非铋剂四联疗法和传统的铋剂四联疗法作为一线方案，并将标准PPI三联疗法限制在已知低克拉霉素耐药性的区域。推荐的二线治疗包括铋剂量四联疗法和含左氧氟沙星的疗法。对于对之前的至少3个治疗方案无明显疗效的补救患者，利福布丁方案是优先的选择。
一篇对30项系统综述的网络荟萃分析显示，埃索美拉唑是最有效的PPI，其次是雷贝拉唑，而三个老一代的PPI在根除Hp方面没有差异。瑞典一项非常大的研究致力于140391名个体（占瑞典人口的1.5％）中157915次根除性事件，发现根据国家指南推荐的方案，人群在特定时间内对指南的依从性很好，可达95.4％。许多研究调查了根除治疗失败的原因。抗生素耐药性的作用将在后面进行讨论。以色列的一项研究着眼于吸烟的作用，发现目前吸烟者总体根除失败率在吸烟者中为34.8％，不吸烟中为32.8％。多因素分析显示，根除失败与目前正吸烟、女性性别及低社会经济地位呈正相关，但在控制社会人口混杂因素之后，发现吸烟显着增加了Hp感染一线治疗失败的可能性。中国的一项针对治疗依从性的作用的研究发现，电话随访并没有增加Hp的根除率，但却提高了患者的依从性和满意度。其他针对耐药性的研究探索了先前所使用的抗生素是否能预测失败。在使用基于克拉霉素方案的一项研究中，使用大环内酯史大于2周的患者的根除治疗失败率明显高于使用持续时间小于2周（44.8％vs 29.3％）的患者。来自韩国的另一项研究发现，根除率下降最大的是那些大环内酯处方率最高的地区。
▌三联疗法
除了其他地方描述的比较研究之外，许多研究着眼于标准三联疗法在根除Hp治疗中的作用。一项高质量的荟萃分析检验了阿莫西林和甲硝唑三联疗法的疗效，结果表明，虽然总体上他们比基于克拉霉素的疗法疗效差（70％vs 77％），但给药14天后疗效可基本相似（80％vs 84％）。意大利的一项研究观察了PPI剂量的影响，发现根除剂量比标准剂量（20mg）多一倍时，根除率可从73.9％提高到81.9％。在安全性方面，日本对322名患者的研究显示腹泻发生率为15％，皮疹发生率为2％。在最近的数据显示PPI使用与骨质疏松症存在高度相关的话题背景下，一项非常有趣的安全性研究观察了Hp的根除治疗与骨质疏松症发展的关联。早期Hp治疗（诊断后1年内）和晚期根除治疗群体与对照组相比，骨质疏松症发生风险增加的程度更高。但随访5年以上，只有晚期根除组骨质疏松发生率较高。这意味着早期根除可能通过直接或是减少PPI的使用，来减少一些Hp感染对骨质疏松症的潜在影响。最后，在乌拉圭，一项为期14天的以甲硝唑为基础的三联疗法的研究报告显示，Hp的根除率为81％。
▌序贯、联合及混合疗法
序贯治疗包括5天的PPI治疗加阿莫西林，再接着5天的PPI加两种其他抗生素治疗，抗生素通常是克拉霉素和甲硝唑。一篇117项试验的高质量荟萃分析，共32852名患者，包括了17种根除Hp的方案，将患者细分为高、低克拉霉素耐药群体。发现14天的序贯疗法在高克拉霉素耐药区域有最高的效力，而10天或更长时间的混合疗法（HY）为克拉霉素低耐药地区最有效的治疗方案。7天三联疗法在大多数地区疗效不佳。治疗时间越长，根除率越高，但导致其终止的不良事件的风险也越高。这些发现几乎没有抵消近年来已经表达的保留意见，尽管序贯疗法已经被广泛地研究，世界许多地方也已经对其与7天标准三联疗法或“传统”疗法频繁地进行比较，使用的比较器也不能反映当前的最佳做法。
由于近期马斯特里赫特指南的治疗持续时间延长至14天，与14天三联疗法的对比已变得至关重要。台湾的一项大型随机临床试验显示，尽管序贯疗法在克拉霉素耐药患者中较14天三联疗法的效果更好（62.5％vs 44.4％），但序贯疗法的总体根除率并不优于14天三联疗法（87.2％vs 85.7％），依从性或不良事件也无差异。韩国对同一地区7天三联疗法的两项随机研究显示根除率分别为81.9％vs 64.3％，82.4％vs 70.8％，倾向于序贯疗法。阿拉伯联合酋长国的一项进一步的研究也显示了这样的结果（84.6％vs 68％）。两项有关序贯治疗与三联疗法的系统评价和荟萃分析发现，序贯疗法显然更为有效（分别为82％vs 75％，84.1％vs 75.1％）。然而，在亚组分析中，两篇文献均未证实当三联疗法时间更长时，序贯疗法疗效更高。一项将N-乙酰半胱氨酸（NAC）用作序贯治疗辅助药物的研究显示，总体根除率非常低，但使用NAC时对根除率有所改善（58.0％vs 67.3％）。
联合治疗与序贯相似因其均包含三种抗生素的治疗，但是与序贯治疗相比，所有抗生素在整个疗程中均需与PPI一起服用。今年西班牙的一项研究显示，混合疗法优于10天的三联疗法（85.9％vs 65.7％）。一项来自中国各地研究的荟萃分析发现，联合治疗优于三联疗法（但通常为7天）（91.2％vs 77.9％），与序贯疗法无显着差异，然而联合治疗具有更好的依从性。今年的一些研究比较了序贯治疗和联合治疗，联合治疗总体上显示出优势。来自中国的一篇有趣的论文报道了联合治疗的根除率为86.1％，同时也深入观察了该治疗方案根除失败的患者。他们注意到，接受基于埃索美拉唑的方案与接受基于奥美拉唑方案的组间相比，基于埃索美拉唑的方案根除率明显更高，并且奥美拉唑为基础的方案、CYP2C19广泛代谢者状态以及克拉霉素和甲硝唑的耐药性是治疗失败的独立危险因素。
在韩国的一项研究中，使用了10天和14天的序贯和联合方案，四种方案显示根除率均大于90％，最高（98.5％）为14天联合治疗。第二项韩国的研究比较了三联疗法和序贯、联合治疗方案，发现根除率分别为62.6％，70.6％和77.8％。在希腊的一项前瞻性研究中，联合治疗的疗效优于序贯疗法，89.1％vs 78.7％。来自沙特阿拉伯的进一步研究关注穿孔性十二指肠溃疡的患者也提示混合治疗较之序贯治疗的根除率有改善的趋势（81.8％vs 71.4％），但没有达到统计学差异性。斯洛文尼亚的一项研究发现，十天的序贯疗法（94.3％根除率）显着优于7天三联疗法（83.6％），且临床耐药率低。联合治疗在此人群中的根除率为91.7％，仅在克拉霉素耐药菌株亚组中才显示优于标准三联疗法。
混合疗法是尝试将序贯疗法的诱导阶段的原理作为克服抗性的手段与四种药物的益处相结合，这也联合治疗的特征。该疗法包括使用PPI和阿莫西林14天，而最后7天加用克拉霉素和甲硝唑或同等物。作为一线方案的混合疗法今年的前瞻性研究不尽人意，显示根除率为77％。今年发表的一项系统评价报告指出，混合疗法的根除率为77％~97％，有优良顺应性和较低的不良事件发生率。
在伊朗进行了一项针对伊马替尼治疗的头对头试验，显示根除率为87.3％，而序贯治疗为80.9％。一项系统回顾比较了序贯治疗、联合治疗和混合治疗的12项试验，结果显示各疗法之间根除率无显着差异，且有同等高的顺应性和可接受不良事件发生率。韩国一项研究分析比较了常规三联疗法7天，标准序贯疗法10天，混合疗法10~14天及联合疗法10~14天，报告他们的根除率分别为71.1％，76.2％，79.4％和78.3％
▌含左氧氟沙星和其他基于氟喹诺酮的治疗
去年发表的许多文章，研究了使用左氧氟沙星作为根除Hp感染手段的多个不同方面。左氧氟沙星主要被认为是二线治疗，但也可作为主要治疗。对来自41项试验的4574名患者进行的一项大型荟萃分析显示，一线治疗的16项试验和二线治疗的25项试验显示，一线治疗的累积根除率为80.7％，二线治疗中为74.5％。本研究的亚组分析显示，2012年后根除率下降，可能是由于耐药率的上升，然而出乎意料的是，当左氧氟沙星每天给药一次而非两次时，根除率更高。今年在伊朗进行的一项一线研究发现，作为三联治疗方案的一部分，左氧氟沙星比克拉霉素更有效（75％vs 51.7％）。在葡萄牙，对左氧氟沙星和克拉霉素作为一线序贯治疗方案的一部分，克拉霉素的根除率高于左氧氟沙星（90％vs 79％）。
一项单独的随机临床试验检验以左氧氟沙星为基础的二线治疗是否比部分的10天三联疗法或序贯疗法更有效，发现根除率优于序贯疗法90.2％vs 80.5％。另一项研究调查了左氧氟沙是否可与铋剂合用形成一个四联治疗方案，作为使用非铋剂四联疗法为一线治疗却根除失败的案例，成功率为73.5％。作为一项三线治疗，延长左氧氟沙星为基础的治疗的疗程，其疗效在韩国的两项独立研究中结果相悖。一项研究显示，Hp的根除率分别为：接受7天治疗的58.3％，接受10天治疗的68.2％和接受14天治疗的93.3％。另一项研究表明，不同治疗持续时间相比，7天治疗的根除率80.6％相比10天的64％和14天的68.8％疗效最佳。2型糖尿病患者通常被认为是困难治疗的群体，一项在并发2型糖尿病患者中的研究显示，与标准序贯治疗相比，含左氧氟沙星的联合疗法的根除率为96.4％，而标准序贯81.4％。澳大利亚的另一个研究小组观察了难治病人中位数为2，失败次数最多达7次，报道左氧氟沙星为基础的三联疗法有90％的治愈率。在埃及，一种包含左氧氟沙星，硝唑沙胺，多西环素和奥美拉唑的新的四联疗法治疗14天，可以成功地根除83％的先前一线根除治疗失败的患者。
其他氟喹诺酮类抗生素今年也在Hp根除方面进行了测试。西他沙星尤其是日本三项研究的一个主体。其中一项研究使用西他沙星每日四次，雷贝拉唑治疗甲硝唑耐药患者，即使左氧氟沙星耐药率为42％，也可发现根除率为93.7％。另有两项关于西他沙星作为三线药物的研究报道。作为埃索美拉唑和阿莫西林的三联疗法，一项研究的三线根除率为83％，另一项独立研究则为70.3％，仅研究携带与氟喹诺酮耐药相关的gyrA突变的患者。另一种氟喹诺酮，吉非沙星作为铋剂四联疗法的一部分，在120例患者中被观察到有91.4％的根除率。对所有含喹诺酮类药物的补救疗法的16项研究的系统回顾和meta分析显示，10天左氧氟沙星—阿莫西林—PPI三联疗法达到80％的根除率。关于莫西沙星—阿莫西林—PPI三联疗法，当给药14天而不是7天时，疗效更高（80％vs 63％）。只有两种以左氧氟沙星和铋剂为主的四联方案报告根除率大于90％，且在所有治疗中具有相似的安全性。
▌铋剂为基础的治疗
铋剂是Hp根除治疗中常用的药物，通常使用甲硝唑，四环素和PPI，作为一线治疗的一部分或二线治疗。这种方案的效用受到铋剂本身及四环素的供应和获取困难的影响。一项超过5000名患者的非常高质量的研究，比较了10天联合治疗，10天铋剂四联疗法和14天三联疗法，发现在铋剂四联疗法组的根除率（90.4％）相较于10天联合治疗组（85.9％）及14天三联治疗组为（83.7％）效果最佳，尽管相对而言有较高的不良事件发生率，分别为67％，58％和47％。另一项中国研究也显示铋剂治疗与10天三联疗法相比有优势（86.1％vs 58.4％）。韩国的进一步研究表明，10天序贯治疗的根除率优于14天铋剂四联疗法。在土耳其，另一项研究将两种不同的以铋剂为基础的四联疗法（一种与克拉霉素和一种与甲硝唑）与三联疗法（64.7％）相比，发现两者均获得了明显优于三联疗法的根除率（95.4％和93.9％）。一项来自意大利的研究，使用Pylera®（一种三合一胶囊，包含140mg次枸橼酸钾铋，125mg甲硝唑和125mg四环素的胶囊）三粒qid外加PPI，共治疗10天，未治疗过的患者的根除率为92.7％，先前根治失败的患者的根除率为96.0％。
今年也报告了一线铋剂治疗的许多更新颖的变化。中国的一个研究小组报告了来自抗生素耐药率较高的地区的两个独立的前瞻性研究，用米诺环素，阿莫西林和一种为雷贝拉唑、另一种为艾美拉唑的铋剂四联疗法治疗14天。雷贝拉唑组一线治疗根除率为87.5％，二线治疗率为82.9％。接受埃索美拉唑治疗组的一线治疗组根除率为85.5％，二线治疗组为82.8％。克罗地亚的一项研究使用以泮托拉唑，甲硝唑和莫西沙星为组成的铋剂四联疗法，治疗的根除率为80.64％。其他研究结合左氧氟沙星和铋剂。其中一项研究报道，针对一线治疗的患者，包含铋剂和左氧氟沙星的四联疗法一周治疗的根除率为86.7％，而克拉霉素和铋剂的四联疗法一周治疗根除率为72.2％，基于左氧氟沙星的三联疗法的根除率为75.56％。中国的一个不同的群组研究，使用阿莫西林或头孢呋辛四联疗法后，观察到类似的根除率，分别为83.5％vs 81.0％。
一些报告仅关注铋剂作为二线治疗的作用，一项高质量的美国研究发现使用甲硝唑和阿莫西林与传统铋剂四联疗法相比，有相似的根除率（88.5％vs 87.7％），但安全性和依从性更高。法国一项对Pylera®作为二线治疗的研究显示，与意大利报告的疗效相似，83％的患者实现了根除。在韩国，一项有趣的研究指出，尽管观察到根除率为73.9％，但多因素分析显示糖尿病与Hp根除治疗失败密切相关。
▌双重治疗
加强的双重治疗也可能是Hp根除的有用选择，近年来已经进行了更多的研究。今年两个亚洲研究报告提出了这个问题。作为一线治疗选择，韩国团队给予艾普拉唑40mg片剂每天两次和阿莫西林750mg片剂每日4次，共14天，治愈率为79.3％。一项荟萃分析显示，使用双重疗法的作为Hp的补救疗法，与一系列指南推荐的补救疗法相比，发现根除率（81.3％vs 81.5％）以及依从性和不良事件与国际指南推荐的挽救疗法相当。
▌利福布丁
利福布丁可用作Hp根除治疗的有用选择，尽管其使用受到潜在的严重不良事件如骨髓毒性及促进耐多药结核病传播的关注的限制。然而，在困难的情况下，该药物是有一些益处的。来自日本的一项研究发现，在三线或四线治疗中，利福布丁为基础的三联疗法10天后根治率达到了83.3％，在14天后达到了94.1％。意大利另外一项初步研究报告，接受10天的基于利福布丁的四联铋剂疗法相比于基于利福布丁的10天三联疗法组疗效更优（96.6％vs 66.7％）。在韩国的一个12人队列中发现的结果不太令人印象深刻，只有50％的人成功根治，尽管这项研究由于一些患者接受了7天治疗而另外14天接受了治疗而存在显着偏倚。在一项来自意大利的大型研究中，254名患有三重耐药（克拉霉素，甲硝唑，左氧氟沙星）的患者中有82.9％用利福布丁为基础的三联疗法被成功根治。
▌抗生素耐药性
在过去的一年中，有关Hp感染的抗生素耐药性的重要课题的研究数量显着增加。表1（编辑注：图表请参见原文）总结了一个关键信息，即抗生素耐药性的持续上升，尤其是克拉霉素和左氧氟沙星。虽然这种增长的速度似乎是变化的，但其趋势十分明显。在西欧许多地区，如爱尔兰，德国和法国，克拉霉素耐药性以前一直很低，但最近的研究显示其以高于20％（现为15％）的比例增加，以致长期以来，大家一直认为应该放弃将基于克拉霉素的三联疗法作为主要的治疗策略。相反，奥地利的耐药率仍然很低。
Hp体内和体外耐药性之间的相关性一直受到质疑。今年法国的一篇有趣的论文显示，表型方式检测出的克拉霉素耐药性与克拉霉素耐药相关的突变之间存在良好的相关性，也没有任何接受Pylera的患者对四环素产生耐药性。
波兰的一项研究考察了最初三联对阿莫西林，克拉霉素，左氧氟沙星和甲硝唑进行了基于AST的治疗，发现采用这种策略时，根除率明显较好（95.5％vs 86.6％）。此策略以前主要用于三线或“补救”疗法。今年对这个话题进行了一项荟萃分析，结论是使用敏感指导治疗的治愈率为72％，目前支持这种补救疗法的证据尚且不够，当前还不足以推荐使用。
▌益生菌
今年的几篇文章描述了益生菌治疗对根除Hp疗法的影响。关于益生菌，有几个报道了有意思的结果的原始研究以及三个荟萃分析。对序贯治疗的土耳其159例患者进行的一项研究显示，86.8％的患者在序贯治疗的同时接受益生菌治疗，获得了Hp的根除，而没有接受益生菌治疗的患者根除率达到70.8％。当使用四联铋剂治疗时，益生菌和益生元补充剂也可使得根除率更高（92.1％vs 63.2％）。有人认为益生菌补充的益处在于改变微生物群的方式，以限制腹泻的副作用，从而改善耐受性、依从性和根除率。今年的一项研究分析比较了接受益生菌治疗的患者与单纯接受根除治疗的患者的微生物群落。宏基因组测序显示微生物群落的整体变化相似，但功能基因家族的比例变化在抗生素组中更大导致肠道微生物群的功能改变，这可能与益生菌补充抗生素治疗后观察到的肠道刺激减少和细菌多样性维持相关。
一项高质量的荟萃分析探讨了相关研究中使用的个别菌株，结果显示四种多重益生菌显着改善了Hp的根除率，五种显着预防任何不良反应，三种显着减少了抗生素相关性腹泻，但只有两种益生菌混合物（嗜酸乳杆菌/动物双歧杆菌和八株混合物）对于所有三项结果均具有显着效力。另一篇强调13项研究异质性的荟萃分析发现，补充益生菌组的相对根除风险显着高于对照组，但益生菌补充组的总抗生素相关副作用发生率较低。对另外30项具有显着异质性的随机临床试验的荟萃分析发现，当益生菌用于补充剂时根除率提高了12.2％。
▌VONOPRAZAN
Vonoprazan是一种一流的口服生物活性钾离子竞争性酸阻断剂（P-CAB），已经开发用于治疗和预防与酸有关的疾病。它以一种可逆性的钾离子竞争的方式抑制H+，K+-ATP酶介导的胃酸分泌，被认为具有比PPI更有效的抑制作用，为根除Hp提供了潜在的益处。日本在去年出现了一批文献，批准使用该药物，所有这些文献都已经在三联疗法中发现了vonoprazan相比于PPI的优势。表2进行了总结（编辑注：图表请参见原文）。值得注意的是，vonoprazan已经在三联疗法中进行过测试，而未在其他疗法，如四联疗法，序贯疗法或铋剂疗法中进行比较验证。
一项针对600多名患者的高质量回顾性研究显示，在使用阿莫西林和克拉霉素三联疗法时，vonoprazan的根除率为89.1％，而使用PPI时根除率为70.9％，不良事件发生率无显着差异。在一项患者数量相当的独立前瞻性研究中发现，包括50名接受二线治疗，使用vonoprazan的一线根除率为92.6%，而使用PPPI的患者的一线根除率为75.9％，vonoprazan的二线根除率为98％。在另一项青霉素过敏患者的研究中，使用克拉霉素和甲硝唑的vonoprazan治愈率为92.9％，而那些使用抗生素和PPI的患者根除率为46.2％。成本效益研究显示，在一个人群中，vonoprazan三联疗法的根除率达到94.6％，PPI为基础的疗法的根除率为86.7％，vonoprazan方案的费用比PPI高出1155.4日元（约10欧元）。在此基础上，vonoprazan的成本效益比率低于PPI（360.1 vs 379.4，日元/％），vonoprazan的增量成本效益比为147.0 JPY/1.28欧元/％。
▌结论
尽管出现了几个广泛的主题，但在过去的12个月里已经有大量关于根除Hp根除治疗的研究，其结果往往不尽相同。克拉霉素的耐药率在世界所有地区都在增加，这威胁到基于克拉霉素的三联疗法的生存能力，即使在延长疗程的情况下。大多数情况下，铋剂与非铋剂联合四联疗法较序贯疗法有明显优势，且对14天三联疗法疗效不佳并且不能用于一线Hp根除治疗序贯治疗也有补救作用。无论何种治疗方案，较长疗程的证据基础越来越坚实。这是通过对Hp根除的所有优化策略的新的系统评价来确定的，显示了优化治疗的最直接方式是使用更高剂量的药物，除非已经显示出较低剂量同样有效。此观点适用于使用有效的酸抑制和/或更高的抗生素剂量，尤其是通过增加每日摄入量并延长疗程达14天。基于铋剂的疗法在许多地区表现非常好，在更加新颖的配对中，它作为“单三”胶囊的一部分或与其他抗生素一起使用，很可能使临床医生能够克服一些四环素供应方面的问题，这些问题阻碍了铋剂为基础的疗法的广泛采用。左氧氟沙星和利福布丁仍然是有用的替代品，特别是在补救治疗中。使用vonoprazan的研究及今年的优异成果是非常值得注意一项发展，但这需要在日本以外的地区进行强有力的检查，并且与标准三联疗法以外的方案进行比较。
原始出处：
Jean-Dominique de Korwin, et al. Helicobacter pylori infection and extragastric diseases in 2017. 2017;22(Suppl. 1):e12410.
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