Advanced Science：上海交通大学高小玲/上海中医药大学陈红专合作揭示改善阿尔兹海默症治疗的潜在新方法

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胶质瘤是最常见的脑肿瘤类型，放射治疗是胶质瘤标准治疗的主要组成部分。然而，放疗抵抗仍然是一个主要的问题。明确胶质瘤放射抗拒的机制可以揭示治疗患者的改进治疗策略。

2023年1月25日，南京医科大学钱旭团队在Cancer Research 上在线发表题为“PGC-1α degradation suppresses mitochondrial biogenesis to confer radiation resistance in glioma”的研究论文，该研究通过整合分析来自胶质瘤标本和细胞系的转录组学数据，发现线粒体代谢途径在放射抗拒性胶质瘤中受到抑制。线粒体生物合成和代谢的关键调节因子PGC-1α基因( PGC-1α )表达降低与胶质瘤复发相关，并预示胶质瘤患者的不良预后和对放射治疗的反应。低线粒体质量胶质瘤细胞亚群表现出PGC - 1 α表达降低和对放疗抵抗增强。

机制上，PGC - 1 α在辐射后被DNA依赖蛋白激酶( DNA-PK )磷酸化为丝氨酸( S ) 636。S636位点的磷酸化通过促进PGC - 1 α与E3连接酶RNF34的结合促进其降解。通过表达PGC - 1 α S636A、磷酸化耐药突变体或小分子PGC - 1 α激活剂ZLN005恢复PGC - 1 α活性，在体内外均可通过重新激活线粒体相关的ROS产生和诱导凋亡效应增加耐药胶质瘤细胞的放射敏感性。总之，该研究确定了胶质瘤细胞的一种自我保护机制，其中辐射诱导的PGC - 1 α降解和抑制线粒体生物合成发挥了核心作用。靶向激活PGC - 1 α有助于提高胶质瘤患者对放射治疗的反应性。

胶质瘤是成人中枢神经系统最常见的原发性肿瘤。胶质母细胞瘤( GBMs )为Ⅳ级胶质瘤，是恶性程度最高的原发性脑内原发肿瘤，从诊断时起中位总生存期不到15个月。尽管靶向治疗在GBM治疗中越来越受到重视，但放疗仍然是一种临床有效的治疗方式。然而，由于放射抗拒的不可避免性，放疗只能起到有限的缓解作用。这表明需要阐明辐射抵抗的机制，并开发新的方法来克服这些问题，以改善这种癌症的预后效果。

目前，人们已经投入了许多努力去挖掘参与辐射抗性的参与者，并试图通过靶向调节这些参与者来增加癌细胞的辐射敏感性。研究表明，活性氧( reactive oxygen species，ROS )对辐射诱导的细胞杀伤至关重要。通过化学试剂如索拉非尼和多西他赛诱导ROS的水平，能够克服癌细胞的辐射抗性。

PGC - 1a表达降低提示胶质瘤患者放疗预后不良（图源自Cancer Research ）

目前已发现多个与GBMs放疗抵抗相关的靶点，如抗凋亡蛋白XIAP、凋亡抑制蛋白( inhibitor of apoptosis proteins，IAPs )、线粒体丙酮酸脱氢酶激酶1 ( pyruvate dehydrogenase kinase 1，PDK1 )和ATP酶家族AAA结构域3A ( ATPase family AAA domain include 3A，ATAD3A )。靶向抑制这些蛋白，可增加线粒体相关的ROS产生和胶质母细胞瘤的凋亡效应，从而增强放射治疗。

该研究在耐辐射的间充质GSCs中过表达PGC - 1a，发现PGC - 1a抑制脑肿瘤的生长。更重要的是，PGC - 1a通过重新激活线粒体氧化应激，使GSCs对放射治疗再次敏感。同时，用已建立的方法增强PGC - 1a的表达。PGC - 1a激活剂ZLN005在动物研究中增加了脑肿瘤的放射治疗效果。在这种情况下，靶向激活PGC - 1a和操纵线粒体质量可能是提高胶质母细胞瘤辐射敏感性的潜在途径。

原始出处：

Mengjie Zhao， et al. PGC-1α degradation suppresses mitochondrial biogenesis to confer radiation resistance in glioma. Cancer Res CAN-22-3083.