脓毒症休克中的血管加压素: 我们所知道的，下一步该去哪里?
2019-07-01 刘芙蓉 李娜 重症医学
去甲肾上腺素是分布性休克患者最常用的血管升压药。然而，一项研究表明，在美国医院约有17.2%的脓毒性休克患者使用血管加压素，通常联合儿茶酚胺类。在纳入来自澳大利亚、英国、新西兰、沙特阿拉伯和丹麦的患者的ADRENAL试验中，有相似的使用水平，约有16.8%的患者，在基线水平时使用了血管加压素。另一方面，在APROCCHSS一项欧洲试验中，仅有0.08%的患者，在基线水平时接受了血管加压素。这种多变
去甲肾上腺素是分布性休克患者最常用的血管升压药。然而，一项研究表明，在美国医院约有17.2%的脓毒性休克患者使用血管加压素，通常联合儿茶酚胺类。在纳入来自澳大利亚、英国、新西兰、沙特阿拉伯和丹麦的患者的ADRENAL试验中，有相似的使用水平，约有16.8%的患者，在基线水平时使用了血管加压素。另一方面，在APROCCHSS一项欧洲试验中，仅有0.08%的患者，在基线水平时接受了血管加压素。这种多变的使用率反映了它的不确定性。因此，Nagendran和他的同事就这一问题进行个体化患者数据（IPD）的meta分析，纳入了RCTs研究，即脓毒症休克患者对比使用了血管加压素与去甲肾上腺素，这项研究信息既适时又有丰富性。
与汇总数据的meta分析一样，IPD的meta分析，从所纳入的RCTs中提供有关治疗效果的总体评价，除此之外，还允许根据患者基线特征水平定义的特定亚组进行假设检验。这种评估患者亚组水平影响能力的增强，使其在获取、标准化和重新分析来自不同试验的患者级别数据所需的资源方面付出了巨大的代价。这一很好IPD meta分析的作者所付出的努力值得被赞扬。这一IPD meta分析纳入了主要的RCTs，即所有评估脓毒症休克患者应用血管升压药的治疗，并对临床实践提出了重要见解。观察到的95%CIs与血管加压素对脓毒症休克28天病死率影响是一致的，其范围在减少病死率14个百分点到增加12个百分点之间。血管加压素的治疗与减少心律失常的风险相关，有减少肾脏替代治疗的趋势，大幅增加手指缺血的风险。由于对病死率预测的影响因素是宽泛的，而且包含多个重要的临床结果，因此据此确定血管加压素治疗脓毒症休克没有影响是不恰当的；临床上被认为影响病死率的主要不确定性因素持续存在。血管加压素对血压的反应经常是戏剧性的，并观察到持续的低血压与脓毒症休克患者的死亡风险增加强烈相关，这提供了在脓毒症休克患者中继续使用血管加压素的依据，直到获得更多有关它对病死率影响的明确信息，特别是亚组。
不幸的是，尽管IPD meta分析设想提供对亚组影响的信息，但从这一分析中得到的数据很难做出血管加压素治疗对哪些亚组患者更倾向于获益或有害的指导。任一亚组没有显示出治疗反应的异质性。同时，在基线水平儿茶酚胺高剂量或低剂量相关的异质性很少被证实，这可能导致临床医生认为证据不支持血管加压素治疗儿茶酚胺难治性休克，那么检测这种异质性和其他亚组各种对比的能力可能是受限的。此外，值得注意的是，没有一个RCT评估了在应用高剂量儿茶酚胺仍处于低血压状态的患者使用血管加压素的情况。在儿茶酚胺难治性休克患者中，那些尽管使用了高剂量儿茶酚胺仍不能实现拟定目标血压者，通常选择血管加压素作为辅助治疗仍然是合理的。
这还有其他的不确定性。很少有临床医生将血管加压素作为脓毒症休克中的一线治疗 。纳入IPD meta分析的多数患者都在基线水平接受了儿茶酚胺的治疗，这种做法的安全性与有效性也存在不确定性。相似的，当去甲肾上腺素作为在所有试验中的对比药物时，血管加压素对于那些已接受肾上腺素或者其他药物的患者是否是有用的辅助治疗是不确定的。
总之，基于95%CI的观察，最坏的情况是，血管加压素导致了接受其治疗的脓毒症休克患者中，每22例死亡1人。最好的情况是，它挽救了每19例接受其治疗患者中1人的生命。归根到底，尽管对现有证据进行了高质量的综合整理，但我们没有足够的信息。Nagendran和他的同事建议未来的研究应当聚焦于特定患者的远期结局并且应当包含成本效益分析。我们同意这一观点，也认为更好理解血管加压素治疗效应对生活质量是重要的，特别是考虑到这种治疗所观察到的缺血性事件增多，这可能有望对脓毒症幸存者的生活质量造成重大影响。此外，在一理想的状态下，我们已设立了治疗可能效益和负面效益的轮廓，现在我们应当通过实施能检测最小主要临床差异的更大型试验，聚焦建立缩小治疗效果的估测范围（例如病死率的绝对差异为1.5%）。
假定基线病死率为38.6%，90%效率下检测1.5%的病死率所需样本量为44000例患者。这样的样本量将提供相当的效力用于检测亚组中差异的有效性，并且很可能被认为提供了明确的证据。问题是这个样本量是巨大的，已经完成的最大脓毒症休克的试验包括3800例患者，历时超过4年才完成，这使用常规RCT几乎不可能完成登记。另一方面，脓毒症休克显然是一个全球性健康问题，在全球范围内有大量病人可以随机化。而使用现有数据资源注册嵌入式的RCT可能是另外一种提高实施这样一个大型试验可行性的方法。
多数ICU干预对异质人群病死率的影响貌似很小，但小的差异在全球范围内也很重要。就目前而言，在脓毒症休克患者中实施这样一个大型试验存在着巨大的逻辑障碍，这可能是无法克服的。然而，脓毒症休克中应用血管加压素，就像许多其他ICU干预措施一样，如果我们真正理解了这些治疗如何影响生存的，我们最终需要比以前思考得更深入。
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