Stroke：脑出血的手术时机（一）

外科手术治疗自发性脑出血（intracerebral hemorrhage，ICH）的研究结果喜忧参半。早期的研究结果显示，神经外科清除 ICH 技术似乎很有希望，而严格的随机临床试验STICH I和II并没有复制早期的成功。同样，微创清除技术的早期试验得到了有希望的结果，而MISTIE III试验表明，与医疗管理相比手术组1年的功能结果没有改善。接下来还有很多问题，包括关于患者因素和影像学特征、手术技术和手术时机的选择。然而，由于这些试验执行缜密，有希望进一步确定获益的方式。

特别是，ICH 清除的时机起着至关重要的作用。作为减轻组织学和影像学的继发性损伤以及改善神经功能预后的一种手段，ICH动物模型的临床前数据强烈支持早期清除血肿。此外，一些临床研究也表明早期清除血肿是有益的，但另一些研究显示早期清除血肿没有任何益处甚至更糟，这引起了人们对早期清除血肿安全性的担忧。此外，如果打算从早期清除血肿中获益，必须确定一种手术方法，通过降低术中出血、术后再出血的风险，最大限度地减少对大脑结构的横贯或周围的附带损害，从而最大限度地提高手术的安全性。在这里，我们回顾了早期清除血肿的基本原理，介绍了临床前和临床的支持数据，并讨论了现代手术方法实现早期清除血肿的优缺点。

早期清除血肿的基本原理

无论是缺血性卒中的再通治疗、创伤性脑损伤的处理，还是急性硬膜外或硬膜下血肿的清除，治疗时机一再被证明是决定功能结局的关键因素。虽然清除ICH尚没有强有力的临床数据告诉我们清除的时机，但对随机对照试验（RCT）中收集的数据进行患者层面的荟萃分析并采用多种手术方法评估脑出血的手术，确实发现与发病8小时后随机的患者相比，发病<8小时内随机与较低概率的不良结局相关（优势比[OR]，0.59[95% CI，0.42–0.84]）。清除的时间和结局之间更详细的关系还远没有定论，必须等待早期清除血肿时间窗的高质量随机数据。然而，如果能安全有效地进行ICH早期清除，从理论上来讲可以通过多种机制改善患者的预后，包括防止血肿扩大和减轻继发性损伤。

早期清除血肿预防血肿扩大

评估止血药物预防试验的证据显示，早期清除血肿具有防止血肿扩大的潜在获益。血肿扩大很常见，并且有充分的证据表明，当血肿扩大时会增加死亡率和患病率。一项患者水平的 meta 分析联合218例对照组的患者表明，在最初24h 内72.9%的患者发生血肿扩大。在该研究中，血肿体积和血肿扩大是预后的独立预测因素。此外，对INTERACT1试验数据的分析表明，前24小时内血肿体积每扩大1毫升，死亡或致残风险就会增加5%。

Ovesen等对25名发病4.5小时内的自发性脑出血患者的血肿扩大时间和影响进行了分析。该病例系列中有10例（40%）患者的血肿扩大>12.5 mL。12小时内血肿扩大率变化显着（P<0.001），发病7至8小时内血肿扩大最明显。作者认为，早期干预可以防止血肿扩大，从而改善预后。Broderick等人报告，在发病3小时内进行扫描的患者中，1h 后在次扫描发现26%患者的血肿体积增加>33%。在此时间范围内，血肿扩大被证明与GCS评分恶化（与血肿扩大同时发生）有关，31%的患者扩大>33%，而10%的患者扩张≤33%。另外12%的患者在发病3至20小时内血肿体积扩大>33%，这样发病20小时内血肿体积扩大>33%的患者总比例增至38%。最近对INTERACT 1和2的2909名患者进行了分析，发现超早期血肿扩大的中位数为6.2 mL/h，扩大率与患病率和死亡率相关。如此高的早期和临床意义血肿扩大患者的比例，支持优先采取多种早期止血策略，包括手术。

对于脑出血早期手术，点征可以提供一个干预的机会，以防止血肿扩大。PREDICT研究组发现，在发病6小时内接受CTA检查的268名患者中，30%患者的点征阳性，在对228名随访CT成像患者的进一步分析中，点征阳性患者的中位血肿扩大体积为8.6 mL，而点征阴性患者为0.4 mL。在血肿扩大的患者中，点征预测血肿扩大的敏感性为51%，特异性为85%。点征也与更严重的患病率和死亡率相关。具有点征的患者群体特别容易出现血肿扩大以及神经功能预后更差，早期微创手术治疗应该针对和减轻这个问题。

2008年发表的重组FAST试验（急性脑出血中的因子VII）要求在发病3小时内进行第一次CT扫描，并在4小时内给药。按照该方案，安慰剂组26%的患者和治疗组18%的患者在最初24小时内发生了血肿扩大。然而，临床结局没有明显差异。因此，正在进行的出血性卒中重组VIIa因子试验（FASTEST， REGISTRATION：URL：https：//www.clinicaltrials.gov；Unique identifier：NCT03496883）要求在发病2小时内使用研究药物。最近，TICH-2试验报告，在发病8小时内使用氨甲环酸并不能改善90天的功能结局。相反，在CRASH-3试验中，创伤性脑损伤合并脑出血发病3小时内给予氨甲环酸确实将颅脑损伤相关死亡率从安慰剂组的14%降低到治疗组的12.5%，相对风险为0.89%（95%CI，0.80–1.00）。亚组分析表明，这种效果仅见于在度至中度损伤组，早期治疗比晚期治疗更有效。CRASH-3、TICH-2和FAST试验均表明，早期实施止血治疗是可行的，其临床疗效似乎具有高度的时间依赖性。

早期清除血肿减轻二级损伤

除了防止血肿进一步扩大外，早期清除还可以减轻由血液本身引发和驱动的炎症途径所致的继发性损伤。这种继发性损伤通常在影像学上被量化为血肿周围水肿（perihematomal edema，PHE）。脑出血后立即就会发生PHE，并在发病第一个24小时内明显加重。一项前瞻性研究对103名发病3小时内、1小时后和20小时后接受CT扫描的患者进行了研究，结果显示发病早期PHE相对稳定（第一次和第二次扫描之间），而前24h 内PHE相对增加了75%。大多数PHE发生在前24小时，但体积会继续增加，直到ICH后平均12天达到高峰。微创ICH清除可部分缓解PHE。MISTIE试验2期的数据表明，手术患者与内科患者相比，PHE显着减轻。治疗结束时，外科组的水肿体积低于内科组（27.7±13.3 vs 41.7±14.6 cm3）。水肿减轻的程度与血肿清除程度相关，Spearman秩相关系数为0.658，这意味着血肿清除不仅减轻PHE，而且血肿清除体积与PHE减轻相关。MISTIE III试验支持这些发现，手术组PHE总体减少4.7 mL，而内科组PHE增加11.8 mL。同样，血肿清除体积与治疗结束时PHE体积减少相关，Spearman相关系数为0.55。此外，作者证明PHE体积与死亡率风险相关，PHE体积每增加10毫升，两组患者30天时死亡的可能性增加25%，OR 1.25（1.11–1.41），90天死亡可能性增加15%。OR 1.15（1.03–1.27）。目前尚不确定PHE是否是ICH总体积和相关损伤的生物标志物，或者它是否是病理过程的基本组成部分，但在任何一种情况下，PHE都与不良预后相关，并且可以通过早期清除血肿来减轻 PHE。

（待续...）

原始出处：

Christopher P. Kellner ， Alexander J. Schupper ， J Mocco. Surgical Evacuation of Intracerebral Hemorrhage： The Potential Importance of Timing. Stroke.2021 Oct；52(10)：3391-3398. doi： 10.1161/STROKEAHA.121.032238. Epub 2021 Jun 30.