Leukemia：复发/难治性MM治疗进展：新药、单克隆抗体及免疫治疗
2018-04-21 虚怀若谷 肿瘤资讯
近年，尽管随着蛋白酶体抑制剂（PIs）、免疫调节剂（IMiDs）等新药的出现，多发性骨髓瘤（MM）的疗效及预后获得了显著的改善，但绝大部分MM患者仍最终出现疾病复发及进展。总体而言，复发/难治多发性骨髓瘤（RRMM）仍是治疗上的难点，因此也是当前临床研究的热点方向。那么，如何全面快速地Get到RRMM的最新治疗进展呢？CS Chim教授等在Leukemia杂志上发表了一篇关于RRMM研究进展的综述
近年，尽管随着蛋白酶体抑制剂（PIs）、免疫调节剂（IMiDs）等新药的出现，多发性骨髓瘤（MM）的疗效及预后获得了显著的改善，但绝大部分MM患者仍最终出现疾病复发及进展。总体而言，复发/难治多发性骨髓瘤（RRMM）仍是治疗上的难点，因此也是当前临床研究的热点方向。那么，如何全面快速地Get到RRMM的最新治疗进展呢？CS Chim教授等在Leukemia杂志上发表了一篇关于RRMM研究进展的综述。
MM复发及治疗时机的正确判断
对于适合移植的MM患者，诱导治疗+自体干细胞移植（ASCT）通常可使其达到深层次缓解（>VGPR），但部分达深层次缓解的MM患者或许会出现寡克隆重建（Oligoclonal reconstruction）现象，进而表现为不同分型的暂时性“单克隆丙种球蛋白病”（图1），可导致M蛋白上升，但一般仅持续几周至一年左右。对于这种MM“假性复发”无需过度治疗，以免增加治疗毒性。
图1 寡克隆重建
此外，另有部分MM患者为“生化复发”，常表现为M蛋白重现、M蛋白增加>25%或绝对值增加>500mg/dl，但无相应“CARB”症状等。对于“生化复发”的MM患者，并非一定需要治疗；但对于明显的“生化复发”患者，则建议采取治疗，其主要评判标准为2个月内连续2次出现以下情况中的一种：①M蛋白成倍增加且绝对值≥5g/dl；②血清M蛋白绝对值升高≥1g/dl或尿M蛋白升高≥500mg/24h；异常游离轻链（FLC）升高≥20mg/dl（并伴有FLC比例异常）。
复发/难治MM（RRMM）领域的RCT研究总体概况
2015-2016年，得益于良好的III期RCT研究结果，MM领域获批了较多治疗RRMM的新药，诸如卡非佐米(Carfilzomib)、伊沙佐米(Ixazomib)、泊马度胺(Pomalidomide)、帕比司他(Panobinostat)、埃罗妥珠单抗(Elotuzumab)及CD38单抗Daratumumab等。
综合近年RRMM领域的III期RCT研究来看，绝大部分为试验组方案vs 标准挽救治疗方案（如Rd或Vd方案)。其中，影响力较大的RCT研究主要有ASPIRE研究（KRd 方案vs Rd方案 ）、TOURMALINE研究（IRd方案 vs Rd方案）、MM-003研究（泊马度胺+小剂量地塞米松方案vs大剂量地塞米松方案）等。
目前，NCCN指南对于RRMM挽救治疗的“I类推荐”方案有Vd方案（硼替佐米+地塞米松）、Rd方案（来那度胺+地塞米松）、IRd方案（伊沙佐米+来那度胺+地塞米松）、KRd方案（卡非佐米+来那度胺+地塞米松）、Dara+Rd方案（Daratumumab+来那度胺+地塞米松）等，详见图2。
图2 RRMM治疗方案
新一代蛋白酶体抑制剂（PIs）相关临床试验
上文提到的ASPIRE及TOURMALINE研究分别涉及新一代PIs卡非佐米（Carfilozomib）及伊沙佐米（Ixazomib）。其中卡非佐米是一类静脉型PI，为蛋白酶体20S亚单位上β5糜蛋白酶的不可逆抑制剂；而伊沙佐米则是口服型PI，为蛋白酶体的可逆性抑制剂。
卡非佐米（Carfilozomib）
ASPIRE研究为随机对照、III期临床试验，旨在比较KRd方案（卡非佐米+来那度胺+地塞米松）vs Rd方案（来那度胺+地塞米松）对于RRMM的疗效差异。研究结果显示，KRd方案具有更显著的生存获益，KRd 方案vs Rd方案的中位PFS及OS分别为26.3月vs 17.6月（P<0.0001）、48.4月vs 40.4月（HR=0.79）。
ENDEAVOR研究为一项头对头研究，旨在比较Kd方案（卡非佐米+地塞米松）vs Vd方案（硼替佐米+地塞米松）对于RRMM的疗效差异。研究结果显示：① Kd方案治疗后，患者的ORR/CR/≥VGPR分别为77%/13%/54%，而Vd方案分别为63%/29%/6%（P<0.0001）；② Kd方案对RRMM的生存获益更佳，Kd方案vs Vd方案的中位PFS及OS分别为18.7月vs 9.4月（P<0.0001）、47.6月vs 40月（P<0.0001）。
伊沙佐米（Ixazomib）
TOURMALINE研究旨在比较IRd方案（伊沙佐米+来那度胺+地塞米松）vs Rd方案对RRMM患者的疗效差异。研究结果显示：① IRd方案具有近期疗效优势，其ORR/CR/≥VGPR分别为78%/14%/48%，而Rd方案则分别为72%/7%/39%（P=0.01）；②较之Rd方案，IRd方案存在生存获益，IRd方案 vs Rd方案的中位PFS分别为20.6月vs 14.7月（P=0.01）；③尤其对于高危组RRMM而言，IRd方案的PFS获益更明显，其中位PFS分别为21.4月vs 9.7月（HR=0.543）。
新一代免疫调节剂（IMiDs）相关临床研究
泊马度胺（Pomalidomide）是第三代IMiDs，其效力强于来那度胺。MM-003研究为一项随机对照、III期临床试验，旨在比较Pd方案（泊马度胺+小剂量地塞米松）vs H-Dex方案（大剂量地塞米松）对于RRMM患者的疗效差异。
研究结果显示，Pd方案的ORR/CR/≥VGPR为31%/1%/6%，优于H-Dex方案的10%/0%/<1%（P<0.0001）。此外Pd方案vs H-Dex方案的中位PFS分别为4.0月vs 1.9月（P<0.0001）。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）相关临床研究
在MM患者中，组蛋白去乙酰化酶6（HDAC-6）依赖的聚集体通路激活与硼替佐米耐药具有重要关联，因此HDACi也是RRMM治疗的研究方向。帕比司他（Panobinostat）是一类口服型HDACi，与硼替佐米及地塞米松具有协同抗骨髓瘤作用。
一项随机双盲、安慰剂对照、III期临床试验旨在比较帕比司他+硼替佐米+地塞米松方案 vs 安慰剂+硼替佐米+地塞米松方案对于RRMM患者的疗效差异。研究结果显示：①试验组具有PFS获益，其中位PFS为11.99月，优于对照组的8.08月（P<0.0001）；②两组ORR并无显著差异，但试验组CR/nCR更佳，分别为27.6% vs 15.7%（P<0.0006）。
单克隆抗体相关临床研究
Daratumumab
Daratumumab（以下简称Dara）是一类靶向CD38的人源化IgG1单克隆抗体，通过与骨髓瘤浆细胞表面的CD38结合可直接介导骨髓瘤细胞的凋亡；此外，Dara可通过CDC及ADCC途径杀伤肿瘤细胞。
GEN501及SIRIUS两项研究均显示出Dara单药对于难治性MM具有较好的疗效。其中SIRIUS研究为一项II期临床试验，纳入106例难治性MM患者，平均为5线治疗，95%患者对既往治疗方案耐药，85%患者同时对硼替佐米及来那度胺耐药。本研究中采用Dara单药治疗，结果显示ORR/CR/≥VGPR分别为29.2%/2.8%/9.4%，中位PFS为3.7月，中位OS达17.5月。此外，GEN501研究为一项I/II期临床试验，纳入42例难治性MM患者，其中80%患者对既往治疗方案耐药，64%患者同时对硼替佐米及来那度胺均耐药。该研究采用Dara单药治疗后显示ORR/CR/≥VGPR分别为36%/6.7%/6.7%，中位PFS达5.6月。
基于Dara良好的单药疗效，多项临床试验则开始致力于Dara与Vd或Rd等方案的联合疗效研究。CASTOR研究为一项随机对照、III期临床试验，共纳入498例RRMM患者，其中251例患者接受Dara+Vd方案治疗，另247例患者接受Vd方案治疗。研究结果较为令人鼓舞，Dara+Vd方案组的ORR/CR/≥VGPR分别达83%/19%/59%，中位PFS尚未达到，而Vd方案组的中位PFS为7.2月（P<0.0001）。
POLLUX研究为另外一项随机对照、III期临床试验，旨在比较Dara+Rd方案vs Rd方案对RRMM患者的疗效差异。其研究结果较之CASTOR研究更优，Dara+Rd组的ORR/CR/≥VGPR分别达93%/43%/78%，18月PFS率达78%（中位PFS尚未达到），而Rd组仅为52%，中位PFS为18.4月。
Isatuximab
Isatuximab是另一种人源化CD38单抗，一项单臂临床研究显示，Isatuximab单药治疗RRMM患者的ORR达24.3%，中位PFS及OS分别为3.65月、18.3月。
Elotuzumab
SLAMF7在骨髓瘤浆细胞及NK细胞中呈高表达，而Elotuzumab（埃罗妥珠单抗，以下简称Elo）是一类靶向SLAMF7的人源化IgG1单抗，在MM患者中具有治疗作用。但与Dara不同的是，Elo与SLAMF7结合后并不能直接导致骨髓瘤浆细胞的凋亡，而是通过与NK细胞结合后将NK细胞激活，并通过ADCC途径产生抗骨髓瘤效应。
ELOQUENT-2研究是一项III期临床试验，比较了Elo+Rd方案 vs 安慰剂+Rd方案对于RRMM患者的疗效差异。研究结果显示，Elo+Rd组的ORR/CR/≥VGPR分别为79%/4%/33%； Elo+Rd方案 vs 安慰剂+Rd方案的中位PFS分别为19.4月 vs 14.9月（P<0.01）。此外，该研究经过4年延长随访后发现，Elo+Rd方案组可减少29%的疾病进展，Elo+Rd方案 vs 安慰剂+Rd方案的4年OS分别为50% vs 43%（HR=0.78，95%CI：0.63-0.96）。
RRMM免疫治疗相关进展
近年来，免疫检查点抑制剂（Checkpoint inhibitors）逐渐出现于RRMM的临床试验中，其中代表性药物主要有CTLA-4抑制剂Ipilimumab以及PD-1抑制剂Pembrolizumab。目前临床研究中，涉及Pembrolizumab更多些，其常与Rd方案或Pd方案联用。
此外，CAR-T治疗是MM免疫治疗的重要组成部分，在MM中的治疗靶点为BCMA或CD19。2017年ASCO会议上的一项研究共纳入19例RRMM患者，采用抗BCMA的CAR-T进行治疗。结果显示，患者ORR达100%，nCR达95%。这在一定程度上表明CAR-T对于RRMM的治疗具有较好的前景。
其他潜在新药研究进展
除外PIs、IMiDS、HDACi、单克隆抗体及免疫治疗，RRMM领域仍有其他潜在的新药研究进展，概括主要如下：
Venetoclax
Venetoclax是一类Bcl-2抑制剂，目前主要应用于CLL及MCL的治疗，但相关临床研究显示，对于伴有t（11；14）易位的RRMM患者，采用Venetoclax联合Rd方案治疗可提升其疗效。
Selinexor
Selinexor是一类口服型XPO-1抑制剂，在RRMM的治疗中亦有疗效。相关研究显示，Selinexor联合小剂量地米治疗RRMM的ORR/CR/≥VGPR分别为21%/0%/5%，中位PFS及OS分别为2.3月、5.5月。
挽救性自体干细胞移植（ASCT）
对于首次ASCT治疗后复发的MM患者，挽救性ASCT是其后续治疗的选择之一。研究认为，对于首次ASCT的PFS≥18月但复发的MM患者，可以考虑接受挽救性ASCT治疗（即二次ASCT）；反之，若首次ASCT的PFS<18月，则不建议挽救性ASCT。
Myeloma X研究共纳入174例首次ASCT后复发的MM患者，采用PAD方案使复发MM再次达≥疾病稳定（SD），之后分别给予挽救性ASCT治疗（89例）、环磷酰胺巩固治疗（85例）。结果显示，给予挽救性ASCT治疗的MM患者PFS为19月，优于环磷酰胺组的11月（HR=0.45，P<0.0001），且OS也明显占优，分别为67月 vs 52（HR=0.56,P=0.022）。
RRMM的治疗管理策略
根据当前RRMM治疗进展、结合MM治疗指南，将RRMM治疗管理策略概括如下图（图3）。
图3 RRMM治疗管理策略
总结
综上所述，RRMM的治疗呈现出全方位的显著进展，尤其是在新一代PIs、IMiDs、单克隆抗体等方面，多项RCT研究均显示以上新药在RRMM治疗中具有良好的疗效。其中卡非佐米及伊沙佐米为新一代PIs、泊马度胺为三代IMiDs、帕比司他为HDACi、Daratumumab /Isatuximab /Elotuzumab为单克隆抗体的代表性药物。其他诸如免疫检查点抑制剂Ipilimumab/ Pembrolizumab、CAR-T治疗、Bcl-2抑制剂Venetoclax、XPO-1抑制剂Selinexor等亦在RRMM治疗中亦显示出较好研究应用前景。随着新药的不断研发及其临床研究的不断开展，RRMM的未来治疗将迎来突破性进展。
原始出处：
CS Chim, et al. Management of relapsed and refractory multiple myeloma: novel agents, antibodies, immunotherapies and beyond. Leukemia (2018) 32, 252–262; doi:10.1038/leu.2017.329
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