NEJM: HIF-2α抑制剂Belzutifan有望用于治疗Pacak-Zhuang综合征
2021-11-28 网络 网络
2021年8月,Belzutifan获FDA批准用于无需立即手术的、与希佩尔·林道综合征(VHL综合征)相关的肾细胞癌、中枢神经系统血管细胞瘤以及胰腺神经内分泌肿瘤。迄今为止,Belzu
2021年8月,Belzutifan获FDA批准用于无需立即手术的、与希佩尔·林道综合征(VHL综合征)相关的肾细胞癌、中枢神经系统血管细胞瘤以及胰腺神经内分泌肿瘤。迄今为止,Belzutifan是唯一获批的VHL相关肿瘤全身治疗药物(链接:NEJM:Belzutifan治疗逢希伯-林道综合征(VHL)相关肿瘤效果显著)。
Belzutifan(MK-6482)是第二代小分子 HIF-2α抑制剂。最新一期新英格兰杂志上报道采用Belzutifan治疗一例Pacak-Zhuang综合征患者获成功的案例。Pacak-Zhuang综合征也是一种神经内分泌肿瘤,主要是EPAS1/HIF2A基因变异相关,属于VHL相关肿瘤。
该女性患者在 6 岁时首次出现左侧无力和复视,起初医生认为,可能原因是短暂性脑缺血发作。另外,存在严重红细胞增多症(血红蛋白水平,24 g/dL),促红细胞生成素水平异常升高(54 mIU/mL;参考范围,4 至 21);因此,又进行了连续放血。针对红细胞增多症原因的种系基因检测,包括检测 EPAS1/HIF2A 中的变异,结果均为阴性。
当患者 9 岁时,开始使用氨氯地平治疗右肾动脉狭窄引起的持续性高血压,并可能与潜在的红细胞增多症相关的血栓形成。在 14 岁时,她的右肾上出现一个富血管肿块,大小为 2.9 cm x 3.2 cm,延伸到肝下下腔静脉,以及还有三个腹膜后肿块。血浆中去甲变肾上腺素水平升高(17 nmol/L;参考值<0.9)。同时,高血压增加导致使用更多的抗高血压药物,而且患者接受放血的频率更高。患者行右肾上占优势肿块切除、右肾切除、下腔静脉部分切除重建及其他3个腹膜后肿块切除。病理检查显示至少有 8 个离散的副神经节瘤和一个萎缩的右肾并伴有肾动脉狭窄。
该患者被转诊至儿科癌症遗传风险计划。 三代家族史对红细胞增多症或副神经节瘤呈阴性,额外的生殖系检测未显示。 红细胞增多症与副神经节瘤的新诊断同时发生导致了 Pacak-Zhuang 综合征的临床诊断。 肾上副神经节瘤的全外显子组测序显示 EPAS1/HIF2A变异,c.1589C→A (p.A530E),在 239 个读数中有 49%; 这种变异在外周血和邻近的正常脂肪组织中不存在(图 1)。 随后的 Sanger 测序在另外四个副神经节瘤中发现了相同的 EPAS1 变异,但在脂肪组织、淋巴结(图 1)或肾脏(未显示)中没有。 EPAS1 突变在多个肿瘤中的存在证实了诊断。
Kamihara J, Hamilton KV, Pollard JA, Clinton CM, Madden JA, Lin J, Imamovic A, Wall CB, Wassner AJ, Weil BR, Heeney MM, Vargas SO, Kaelin WG Jr, Janeway KA, Perini RF, Zojwalla NJ, Voss SD, DuBois SG. Belzutifan, a Potent HIF2alpha Inhibitor, in the Pacak-Zhuang Syndrome.N Engl J Med. 2021 Nov 25;385(22):2059-2065
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