年终盘点：2019年Lancet杂志重磅研究
2019-12-25 小M MedSci原创
2019年已经进入最后一个月，顶级学术期刊《柳叶刀》在不平凡的2019年里刊登了大量有价值的研究，让我们一起回顾一下吧！
医学之路漫漫，正如爱因斯坦“知识悖论”一样，知道的越多，不知道的也越多。人类在探索生命奥秘的道路上越走越远，时光匆匆，2019年已经进入最后一个月，顶级学术期刊《柳叶刀》在不平凡的2019年里刊登了大量有价值的研究，让我们一起回顾一下吧！
【1】更年期激素治疗与乳腺癌风险相关！
DOI: 10.1016/S0140-6736(19)31709-X
激素治疗是女性更年期常见的干预方式，然而激素治疗与女性乳腺癌发病风险相关的研究证据不一，备受争议。《柳叶刀》9月发表了一项大型荟萃分析研究，研究者回顾了1992-2018年间进行的58项激素治疗与乳腺癌风险的相关研究，共纳入143887名患有浸润性乳腺癌的绝经后女性（病例组）和424972名未患乳腺癌的女性（对照组），其中约半数女性接受过激素治疗。
55-64岁妇女BMI与激素使用情况和乳腺癌发病率的关系
分析结果显示除阴道雌激素外，口服和透皮给药途径的绝经后激素治疗与乳腺癌风险增加相关。患病风险随着治疗时间的延长而增加，并且雌激素和孕激素的综合疗法风险高于雌激素单药治疗。不仅如此，用药频率也与患病风险显著相关，在接受雌激素-孕激素综合治疗5-14年的人群中，每日治疗的人群风险增加130%，使用激素频率较低人群风险增加91%。激素使用更易导致ER阳性乳腺癌，其风险增加144%，ER阴性乳腺癌风险增加42%。激素治疗后，乳腺癌风险还可能持续超过10年，后续的影响程度主要取决于既往治疗的持续时间,激素治疗短于1年的患者几乎没有残留风险。
【2】利尿剂竟然是最好的降压药？
DOI: 10.1016/S0140-6736(19)32317-7
高血压的一线药物包括噻嗪类/噻嗪样利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、二氢吡啶类钙拮抗剂（dCCB）以及非二氢吡啶类钙拮抗剂（ndCCB）等五类。对于这些药物，《柳叶刀》发表了一篇系统比较主流一线抗高血压药物治疗效果与安全性的研究。
研究人员对20多年间（1996-2018）不同国家地区的九个数据库的数据进行分析，评估了3种主要临床指标（急性心肌梗死、心衰住院以及卒中），6种次要指标（心血管事件、缺血性卒中、出血性卒中、心脏衰竭、心源性猝死、不稳定型心绞痛）及其他46项安全性指标的有效性。纳入分析的患者数量将近500万人，其中48%接受了ACEI治疗，17%接受了噻嗪类/噻嗪样利尿剂治疗，16%接受了dCCB治疗，15%接受了ARB治疗，以及3%接受了ndCCB治疗。
通过3项主要指标及6项次要指标的对比，使用噻嗪类/噻嗪样利尿剂的患者比其他用药各组患者的各项患病风险大幅降低，而其它药物组两两之间则大部分没有明显差异。
【3】电子烟可对肺造成严重损伤
DOI:10.1007/s11606-017-4150-7
电子烟是使用加热元件使含有尼古丁、香料和其他增量添加剂的稳定剂汽化的尼古丁传送装置，曾被认为是传统卷烟安全的替代方案。在全民宣传戒烟时，电子烟以香烟“替代品”的方式满足了人们“喷云吐雾”的需求。然而，许多研究表明电子烟对肺可造成不可逆的损害，下面让我们一起看看今年《柳叶刀》上发表的研究吧。
此项研究是一项多中心、前瞻性、观察性队列研究，研究人员收集了2019年6月27日至10月4日在美国犹他州发现的所有与电子烟或蒸汽电子烟相关的肺损伤患者的数据，病例数总计60例。在这60位患者中有33人住进了重症监护室，53位患者出现了一系列相应体征，59名患者出现了呼吸道症状，54名患者有胃肠道症状。有6名患者在两周内再次进入了ICU进行治疗。26名接受2周随访的患者中，67%的患者的胸片和肺功能检查存在异常。此项研究认为，电子烟相关的肺损伤是一种新型疾病，可导致严重的肺损伤以及胃肠道等其他系统症状，许多患者即使接受了类固醇和抗生素的治疗后依然有残余症状。
DOI: 10.1016/S0140-6736(19)32519-X
高血脂会增加动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的风险，然而，现有的指南和风险计算都主要基于10年发病风险，那么胆固醇水平正常或略微升高对长期心血管风险产生怎样的影响呢？
德国汉堡大学心脏与血管中心（University Heart & Vascular Center Hamburg）领衔的研究团队综合欧洲、澳大利亚和北美19个国家的44个心血管风险数据集，共524444人被纳入研究队列，研究者利用数据开发了心血管疾病长期风险评估模型。研究结果显示，人群非HDL胆固醇水平高于2.6mmol/L时，非HDL水平越高，其75岁时发生心血管风险越大。
上图为非高密度胆固醇浓度与75岁时心血管疾病风险的预测模型，年龄小于45岁的妇女，有两个或以上心血管发病高危因素（例如吸烟、糖尿病、体重超标、高血压等），非HDL水平为3.7-4.9mmol/L，其75岁发生心血管疾病风险为15.6%（红圈数字），如果非HDL水平降低50%，那么其75岁时心血管疾病风险可降至2.7%（绿圈数字）。由此可见，即使胆固醇水平低于目前心血管指南建议指标，但是如果非HDL高于2.6mmol/L，那其就有一定的心血管疾病的发生风险。
DOI: 10.1016/S0140-6736(19)32131-2
有效控制血糖是糖尿病治疗的关键，研究表明早期强化治疗有助于血糖的控制。来自牛津糖尿病、内分泌和代谢中心的David R Matthews教授和其团队进行了一项名为VERIFY的随机、双盲、平行的组内研究，旨在比较早期联合Vildagliptin和二甲双胍的糖尿病治疗方案和二甲双胍单药治疗的效果。
研究的参与者为18-70岁之间的患有Ⅱ型糖尿病的患者。参与者随机被分为联合治疗组和二甲双胍单药组，共有1598名患者完成了为期5年的研究，联合治疗组首次治疗失败的病例有429例（43.6%），单药组失败病例为614例（62.1%），且联合用药组失败中位时间明显长于单药组。研究认为，早期联合使用Vildagliptin和二甲双胍更有利于Ⅱ型糖尿病患者获得长期的治疗收益。
【6】肠道手术前机械和口服抗生素肠道准备的效果评估
Doi: 10.1016/S0140-6736(19)31269-3
在过去的几十年中，结肠手术因逐渐减小的侵入操作和术后标准恢复程序的实施而成功率大大提升，但是结肠手术后的手术部位感染依然是困扰临床的重要难题。机械性和口服抗生素的肠道准备曾是结肠手术的常规项目，被认为可以改善患者术后结局。然而，最近多项随机临床试验的结果认为机械肠道准备并没给患者带来更多的收益。
芬兰的研究团队在芬兰四所大型医院里开展了一项多中心、单盲临床试验，共有396名患者参与研究，其中196名患者被随机分配到机械和口服抗生素肠道准备组（MOABP），即患者在手术前一天下午6点前服用2升聚乙二醇和1升透明液体准备肠道，晚上7点口服2g新霉素，晚上11点口服2g甲硝唑；200名患者被分入无肠道准备组（NBP）。
MOABP组患者中出现了13例手术部位的感染（SSI），而NBP组有21例SSI；MOABP组出现7例吻合口裂开，NBP组有8例；MOABP组有16例患者需要进行二次手术，而NBP组有13名患者需要再次进行手术。NBP组报告了两例死亡，MOABP组无死亡事件发生。综上，肠道准备并不能显著降低结肠手术的整体不良事件发生率。
【7】“polypill”四药合一，有效减少心脏病和中风风险
DOI: 10.1016/S0140-6736(19)31791-X
全球每年因心脏病和中风死亡的人数超过1500万，规律服用药物是减少心血管疾病和中风发病率和死亡率有效方法。一款名为“polypill”的药物结合了四种有效降低心脏病和中风风险的药物，其中包括12.5mg氢氯噻嗪（利尿剂，降压），81mg阿司匹林（抗血小板，预防血栓，降低中风风险），20mg阿托伐他汀（降血脂）和5mg依那普利（ACEI,降血压）。这种复合药物的疗效如何呢？
图源：pixabay
一项两组对照研究今年发表于《柳叶刀》，来自伊朗Golestan省的50045名参与者被随机分配到非药物组和polypill组。非药物组参与者能够接受研究小组提供的非药物预防干预措施，包括健康生活方式培训，健康饮食指导，运动指导，体重控制的建议，以及戒烟戒酒建议。使用传统“polypill”的患者如果出现咳嗽症状，研究团队就会改变他的“polypill”配方，将依那普利更换为缬沙坦。
研究结果表明，在随访期间，polypill组有202名参与者发生严重的心血管事件，比例为5.9%，而非药物组有301名参与者发生严重的心血管事件，比例为8.8%。polypill组报告了10例颅内出血事件，13例上消化道出血；非药物组出现11例颅内出血，9例上消化道出血。对于依从性较高的人群，服用polypill使心脏病的风险降低了34%，长期使用polypill的人群获益更大，心脏病风险降低了70%。
【8】非心脏手术患者发生围手术期隐匿性脑卒中风险增加
DOI: 10.1016/S0140-6736(19)31795-7
在非手术环境下，隐匿性卒中更常见，且与患者认知下降相关。在非心脏手术后，有不到1%的患者会发生明显的脑卒中，但是目前对围手术期隐匿性脑卒中发生情况知之甚少。
研究人员开展了一项名为NeuroVISION的研究，旨在揭示围手术期隐匿性脑卒中和术后1年内认知功能减退之间的关系。
此项研究在9个国家开展，参与者为65岁以上，择期接受非心脏手术的患者。参与者在术后接受MRI检查，研究的主要终点为隐匿性脑卒中与认知功能减退（随访1年期间蒙特利尔认知评分下降2分及以上）。研究共有1114名参与者，78人（7%）出现隐匿性卒中。完成1年随访的69名隐匿性卒中患者中，有29人出现了认知功能下降；未出现卒中的932名患者中有274人出现了认知衰退。隐匿性脑卒中与术后谵妄以及随访1年间脑卒中或短暂性脑缺血发作风险相关。
【9】三尖瓣功能不全可微创治疗
DOI: 10.1016/S0140-6736(19)32600-5
三尖瓣充当心脏右心房和右心室之间的止回阀，防止血液流回右心房。对三尖瓣渗漏的治疗一直是心脏病专家面临的主要挑战，它极其复杂且难以治疗，除了心脏直视手术外，几乎没有其他治疗选择。由于手术死亡率高，医生很少建议患者进行这类手术。
研究团队在欧洲和美国的21个地点对总共85例中度或重度三尖瓣关闭不全患者进行了研究，并用新的微创三尖瓣修复系统进行了治疗，其中17例在波恩心脏中心进行。
这项治疗性研究从2017年8月持续至2019年4月，患者平均年龄为78岁，其中许多人以前曾接受过二尖瓣手术。治疗过程中将所有患者根据供血不足的严重程度分成5个阶段，研究主要目的是在术后30天至少改善一个阶段的三尖瓣关闭不全。
研究结果显示，微创手术后的前30天内没有患者死亡，至少使86%的患者得到改善。在研究开始时，有37%的患者被分配到最严重的供血不足阶段，在干预后30天这一比例仅为5%，6个月后降至1%。
【10】肿瘤幸存者中长期心血管事件风险增加
DOI: 10.1016/S0140-6736(19)31674-5
癌症的存活率在过去的几十年中有了实质性的提高，但是很少有癌症幸存者长期心血管疾病风险的相关研究。来自伦敦卫生与热带医学学院的研究人员对多个英国数据库中肿瘤患者长期心血管风险进行了分析，此次研究包括了20种最常见的肿瘤。研究的参与者为18岁以上，在诊断和治疗肿瘤12个月后依然存活的患者，研究的终点事件是心血管疾病风险。126120名肿瘤患者与630144名对照人群进行配对，与对照组相比，20个参与研究的肿瘤中有18种肿瘤幸存者的静脉血栓栓塞风险升高，前列腺癌患静脉血栓栓塞危险比（HRs）为1.72，胰腺癌患者静脉血栓栓塞HRs为9.72。随着时间的推移，血栓风险逐渐降低，但是癌症治疗结束5年后，患者依然有较高的血栓风险。
研究中包含的10种癌症会导致患者发生心力衰竭的风险提升，非霍奇金淋巴瘤心衰HRs为1.94，白血病为1.77，多发性骨髓瘤为3.29，食管癌为1.96，肺癌为1.82，肾癌为1.73，卵巢癌为1.59。无基础心血管疾病和年轻患者发生心衰、心肌病和静脉血栓栓塞的风险更高。综上，与一般人群相比，大多数特定部位癌症幸存者患一种或多种心血管疾病的中长期风险增加，不同癌症之间心血管疾病风险差异较大。
【11】高、中、低收入国家都流行什么病?
DOI: 10.1016/S0140-6736(19)32007-0
来自加拿大的研究团队进行了一项名为Prospective Urban Rural Epidemiology (PURE) 的研究，旨在采用标准化的方法评估来自五大洲分为高、中、低收入的21个国家的常见发病率、相关住院治疗和相关死亡率方面的差异。此项研究共纳入162534名参与者，随访中位时间为9.5年，随访期间死亡11307例（7.0%），心血管疾病9329例（5.7%），癌症5151例（3.2%），住院损伤4386例（2.7%），肺炎2911例（1.8%），慢性阻塞性肺疾病（COPD）1830例（1.1%）（如下图）。
心血管疾病在中、低收入国家的发病率明显高于高收入国家。高收入国家最常见癌症、外伤、慢性阻塞性肺疾病（COPD）和肺炎。低收入国家的总死亡率为13.3/***·年，是中收入国家（6.9/***·年）的两倍，高收入国家（3.4/***·年）的4倍。首次入院率和心血管药物使用率在低收入国家最低，高收入国家比例最高。
总体而言，心血管疾病是全球35-70岁成年人死亡的主要原因。
【12】中国疾病谱发生重大变化
DOI: 10.1016/S0140-6736(19)30427-1
中国疾病预防控制中心梁晓峰等与美国华盛顿大学合作完成了最新中国疾病负担报告。报告显示，从1990年至2017年，中国居民疾病谱发生重大变化，上呼吸道感染、新生儿疾病、慢阻肺、自杀、溺水、先天缺陷、肝硬化和其他慢性肝病的死亡率下降超过50%。但是缺血性心脏病死亡率增加20.6%，肺癌死亡率增加12%。
目前，中风、缺血性心脏病、慢阻肺是国人死亡的前三位原因，其次是肺癌、道路交通意外、新生儿死亡、肝癌、糖尿病、颈部疼痛和抑郁障碍。
高血压、吸烟和高盐饮食是导致中国人群死亡和伤残调整寿命年（DALY）的三大危险因素。
2017年，所有省级行政区中，每十万人中的全因DALY均低于预期，因此疾病对中国国民健康的影响低于预期，例如缺血性心脏病、阿尔茨海默病、头痛、低背部疼痛对国民健康影响低于预期，但是肝癌对我国居民健康的影响是预期值的2.04-6.88倍。
1990-2017年间，孕产妇死亡率下降了86%，每十万活产婴儿死亡数从95降至14,5岁以下儿童死亡率下降了76%，每1000活产婴儿死亡数由50降至12。研究者认为，近三十年来，传染性疾病、母婴疾病、营养相关疾病负担大幅降低，而非传染性疾病负担增加。目前，我国医疗系统的首要目标应该是防控慢性疾病。
【13】高收入国家间的高血压控制差异
Doi: org/10.1016/S0140-6736(19)31145-6
抗高血压药物可有效减少心血管不良事件。高收入国家间的高血压意识、治疗和控制是否存在差异？随着时间的推移它们是如何变化的？
研究人员收集来自12个高收入国家（澳大利亚、加拿大、芬兰、德国、爱尔兰、意大利、日本、新西兰、韩国、西班牙、英国和美国）的1976年-2017年期间的123个国家健康普查的40-79岁的人群数据。计算高血压的患病率（收缩压≥140mmHg和[或]舒张压≥90mmHg）、采用药物治疗高血压的比例以及高血压患者对自身血压的意识。
共纳入526336位受试者。在最新的调查中，加拿大、韩国、澳大利亚和英国的高血压患病率最低，芬兰的最高。早在上世纪80年代和90年代早期，大多数国家的高血压治疗率最高40%，控制率低于25%。随着时间的推移，12个国家的高血压意识和治疗/控制率均升高，其中韩国和德国是提高最多的两个国家。增长大多发生在上世纪89年代和本世纪初至2005年，此后，多数国家进入平台期。在大部分近期调查中，加拿大、德国、韩国和美国的高血压意识、治疗率和控制率最高，而芬兰、爱尔兰、日本和西班牙的最低。即使在表现最好的国家，治疗覆盖率最多也就80%，控制率低于70%。
自上世纪80年代和90年代以来，高收入国家的高血压意识、治疗和控制水平均出现显著提高。但在过去10年控制率已趋于稳定，低于高质量高血压规划的水平。各国的高血压意识、治疗和控制情况均存在显著差异。
【14】44个中低收入国家高血压控制情况
Doi: 10.1016/S0140-6736(19)30955-9.
研究人员考察了44个低收入和中等收入国家(LMICs)高血压控制情况。在本次横断面研究中，研究人员汇总了2005年之后44个LMICs的个体数据。高血压定义为收缩压至少为140mmHg，舒张压至少为90mmHg，或报告为高血压用药。在高血压患者中，研究人员计算了曾经测量过血压、诊断为高血压、接受过高血压治疗、并控制了高血压的患者比例，并且按年龄、性别、教育、家庭财富、体重指数、吸烟状况进行分层。
总计收集了1100507名参与者数据，其中192441人(17.5%)患有高血压。在高血压患者中，73.6%曾测过血压，39.2%被诊断为高血压，29.9%患者接受过治疗，10.3%患者控制了高血压。根据人均国内生产总值计算，拉丁美洲和加勒比国家总体上效果最好，而撒哈拉以南非洲国家的表现最差。孟加拉国、巴西、哥斯达黎加、厄瓜多尔、吉尔吉斯斯坦和秘鲁患者接受的护理好于基于人均GDP的预测。女性、高龄、良好的教育、高收入以及不吸烟人群受到的护理水平较高。
研究发现44个中低收入国家的高血压护理存在较大差异，但部分国家的高血压控制比预期的经济发展要好。
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