Nat Neurosci：大反转！40Hz声光疗法对阿尔茨海默病或无效？

MIT蔡立慧教授团队早在2016年在Nature上发表文章就提出，利用特定频率闪烁的LED灯可以大大减少患有阿尔茨海默病老鼠视觉皮层中的β-淀粉样斑块。这种光疗法的作用原理，是通过激发伽马振荡来帮助大脑抑制β样淀粉蛋白斑块的产生，同时激发能够驱除这些斑块的细胞的活动。

此后，蔡教授团队一直在研究和探索外部暴露于40赫兹的闪烁光是否可以改善认知功能并逆转与阿尔茨海默病相关的神经变性。直到2019年，该团队在Cell上发表文章进一步研究表明，闪烁的光治疗似乎可以诱导大脑活动，这既增强了小胶质细胞抵抗炎症的能力，又使神经元能够更好地保护和修复，以对抗有害的有毒蛋白质，后续又阐明了其分子机制。

蔡教授团队研究证明40赫兹感官刺激是AD的潜在治疗方式，认为光或（和）声刺激能减少AD小鼠Aβ亚型表达水平，并引起新皮层和海马的小胶质细胞的形态学改变，并为此专门研发了相关产品。详细见：PLoS One | 40Hz 感官刺激的小型研究证实了安全性，表明对阿尔茨海默病有益、Nature：蔡立慧团队揭示阿尔茨海默病基因APOE4是如何破坏大脑的，并找到潜在疗法

然而，2023年3月6日，纽约大学Langone医学中心的György Buzsáki团队在Nature Neuroscience上发表文章Forty-hertz light stimulation does not entrain native gamma oscillations in Alzheimer’s disease model mice，发现40赫兹光刺激不会改变视觉皮层，嗅觉皮层和海马的γ波，海马中的脊柱反应微弱，AD小鼠脑内未发现显著的形态学变化以及Aβ 40/42水平的降低。因此，作者认为40赫兹光刺激并不是改变深层脑结构活动的可靠方法。

考虑到之前关于光刺激的研究报道对于AD治疗的巨大潜力，文章使用了不同AD小鼠模型来验证急性和慢性40赫兹光刺激的影响。首先作者对APP/PS1和5xFAD小鼠进行1小时的40赫兹光刺激并分析了不同病理阶段Aβ的负荷，虽然治疗组小鼠的皮层和海马Aβ累积的平均值有下降趋势，但与对照组相比并无统计学差异，小胶质细胞荧光染色也显示Aβ斑块在治疗前后无显著变化。为了排除急性刺激结果的不稳定性，作者也验证了慢性刺激的效果（每天1小时，持续7天），IHC和ELISA同时检测了Aβ，发现除V1区的Aβ42有差异外，40赫兹光刺激并未在AD小鼠脑内产生显著差异。紧接着作者使用连续光源对两种AD小鼠照射1小时，休息1小时后再使用40赫兹LED灯照射1小时，在此期间利用双光子显微镜观察Aβ负荷和小胶质细胞形态，发现连续光源和40赫兹光刺激对Aβ均无显著改变。

作者在文末强调，他们使用急性和慢性的40赫兹感官刺激在AD病理进程中并没有观察到持续且可靠的变化。但这并不能完全说明40赫兹光声刺激对小鼠和人潜在的治疗效果，实验结果无法重复或许是一些未知的细节出了问题。但作者仍认为在脑内同步产生γ波不太可能成为减轻AD病状的机制，后续研究亟需寻找可替代的新机制。

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