Nat Commun :重大进展！中山大学蔡俊超/吴珏珩发现肺腺癌新的潜在治疗靶标

2020-10-22 枫叶 iNature

尽管AKT过度活化在肿瘤进展中很重要，但是各种AKT抑制剂的临床试验结果仍然不是最佳的，这表明需要进一步了解AKT驱动的肿瘤转移。

尽管AKT过度活化在肿瘤进展中很重要，但是各种AKT抑制剂的临床试验结果仍然不是最佳的，这表明需要进一步了解AKT驱动的肿瘤转移。

2020年10月12日，中山大学蔡俊超及吴珏珩共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“AKT-induced lncRNA VAL promotes EMT-independent metastasis through diminishing Trim16-dependent Vimentin degradation”的研究论文，该研究基于由AKT诱导的长非编码RNA（lncRNA）分析，鉴定出由AKT / STAT3信号直接诱导的VAL（波形蛋白相关的lncRNA，LINC01546）起着有效的促转移分子的作用，并且对于主动AKT诱导的肺腺癌（LAD）的肿瘤浸润，转移和无神经耐受性至关重要。

有趣的是，与LAD细胞中活化的AKT相似，尽管VAL无法诱导上皮-间质转化（EMT），但VAL通过直接结合波形蛋白并竞争性地消除依赖Trim16的波形蛋白多泛素化和降解，发挥了强大的促侵袭和促转移作用。综上所述，该研究为lncRNA介导的AKT驱动的非EMT依赖性LAD转移机制提供了有趣的证明，并表明了靶向VAL或波形蛋白稳定性作为治疗方法的巨大潜力。

肺癌是最常见的癌症类型，也是全世界与癌症相关的死亡的主要原因。非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的85％，而肺腺癌（LAD）是一种主要的组织学类型，约占NSCLC病例的50％。据估计，近三分之二的NSCLC患者在初诊时显示出局部或远处转移的证据，中位生存期约为7个月，而只有1％的转移性NSCLC患者在诊断后可以生存5年以上。原发性肿瘤病灶中的NSCLC细胞通常扩散到淋巴结，对侧肺和远处的器官，如骨骼，大脑和肝脏。因此，重要的是更好地了解NSCLC转移的潜在机制，并确定转移性NSCLC的有效治疗靶标或预后生物标志物。

肿瘤的侵袭和转移涉及复杂的级联过程，包括获得侵袭和迁移能力，与原发肿瘤分离，循环流生存，外渗，粘连和在次级部位定植。重要的是上皮-间质转化（EMT）是转移级联过程中至关重要的第一步，其中上皮细胞失去极化，细胞间接触，并获得成纤维细胞样形态。进行EMT通常可使非转移性或低转移性肿瘤细胞具有高度侵袭性。然而，在没有EMT激活的情况下，原发肿瘤的转移也经常发生。这些研究突出了这样一个事实，即肿瘤转移的潜在机制远比人们所了解的更为复杂。

AKT信号通路在癌细胞的几乎所有特征的发展中起着关键作用。AKT过度活化与临床分期以及患者预后不良之间的密切关系在包括NSCLC在内的各种类型的癌症中都有很好的记录。越来越多的证据揭示了AKT过度激活促进肿瘤侵袭和转移的各种机制。尽管活化的AKT在各种癌症中具有重要意义，并且在开发针对AKT的疗法方面付出了巨大的努力，但各种AKT抑制剂的临床试验结果仍然不理想。

长非编码RNA（lncRNA）是一类长于200个核苷酸的内源RNA，具有极低的蛋白质编码能力，已被证明基本上参与了各种基本的生物学事件和疾病。在分子水平上，lncRNA可以充当诱饵，与蛋白质和microRNA结合，或充当支架或引导物来调节蛋白质与蛋白质或蛋白质与DNA的相互作用，从而可以在表观遗传，转录，翻译，转录后和翻译后水平上调节基因表达。越来越多的证据表明，lncRNA在肿瘤的发生和发展中代表了一类独特的主调节因子。然而，大多数lncRNA在AKT驱动的肿瘤发展和进展中的作用仍不清楚。

在本研究中，在活化的过表达AKT的LAD细胞系中分析了lncRNA的表达，该细胞系具有与EMT过程无关的显着增强的转移能力，并鉴定了一种基因间的细胞质lncRNA VAL（LINC01546，ENSG00000228459），该蛋白是由AKT通过STAT3转录活性激活的并与疾病进展和LAD不良预后相关。该研究进一步证明，该lncRNA对于由AKT过度激活驱动的LAD转移至关重要。

有趣的是，尽管VAL无法诱导EMT，但VAL通过直接结合波形蛋白并通过其先前未建立的E3连接酶Trim16诱导竞争性降解波形蛋白降解而增强了LAD的侵袭和转移。这些结果应提供有关LAD转移过程的见识，以及LAD诊断和治疗的机会。

原始出处：

Han Tian, Rong Lian, Yun Li, et al.AKT-induced lncRNA VAL promotes EMT-independent metastasis through diminishing Trim16-dependent Vimentin degradation.Nat Commun. 2020 Oct 12;11(1):5127. doi: 10.1038/s41467-020-18929-0.

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