2023年首篇！四川大学周圣涛等合作通过靶向小胶质细胞代谢与免疫检查点阻断疗协同治疗胶质母细胞瘤
2023-01-22 iNature iNature 发表于陕西省
该研究发现氧化应激通过小胶质细胞中的NR4A2-SQLE活性促进肿瘤生长，为脑癌的新型免疫治疗范式提供了信息。胶质母细胞瘤中小胶质细胞代谢重编程提示免疫检查点阻断治疗在这种免疫冷性脑肿瘤中的协同脆弱性
胶质母细胞瘤(Glioblastoma, GBM)是最致命的原发性脑肿瘤，免疫治疗对其疗效有限。GBM独特的脑免疫景观反映在复杂的肿瘤免疫微环境(tumor immune microenvironment, TIME)中。
2023年1月17日，四川大学周圣涛，匹兹堡大学Jeremy N. Rich及赵林桔合作在Cancer Discovery（IF=38）杂志在线发表题为“Targeting Microglial Metabolic Rewiring Synergizes with Immune Checkpoint Blockade Therapy for Glioblastoma”的研究论文，该研究发现氧化应激通过小胶质细胞中的NR4A2-SQLE活性促进肿瘤生长，为脑癌的新型免疫治疗范式提供了信息。胶质母细胞瘤中小胶质细胞代谢重编程提示免疫检查点阻断治疗在这种免疫冷性脑肿瘤中的协同脆弱性。
胶质母细胞瘤(GBM)是最致命的癌症之一。尽管采用多模式治疗，但70岁以下GBM患者的中位生存时间仍仅为12-18个月。尽管胶质瘤发生的分子基础已被广泛研究，但靶向治疗在临床试验中大多失败。尽管免疫疗法改善了其他癌症类型患者的预后，但在临床试验中，许多免疫肿瘤学方面的努力——基于细胞的疗法、溶瘤病毒、免疫检查点抑制等——对GBM的疗效有限。由于脑免疫环境是独特的，且GBM表现出较低的肿瘤突变负担，建模正常和肿瘤脑中的免疫反应的特异性调控，通过组合范式设计靶向治疗来改善GBM的护理是高度优先考虑的问题。
小胶质细胞是大脑中的初级免疫细胞，在发育过程中独特地来源于卵黄囊造血干细胞，而系统来源的巨噬细胞具有重叠和互补的功能。在GBM中，小胶质细胞和巨噬细胞是主要的非肿瘤基质细胞，对肿瘤生长有影响。小胶质细胞至少在一定程度上通过调节哺乳动物雷帕霉素靶细胞(mammalian target of rapamycin，mTOR)介导的肿瘤微环境免疫抑制来促进GBM的生长。因此，小胶质细胞被认为是GBM免疫治疗的潜在靶点。
肿瘤和基质细胞的代谢重编程在许多癌症中普遍存在。GBM的一个关键组织学标准是坏死，其特征为免疫浸润、缺氧和营养限制。单细胞分析显示，胶质瘤细胞在环境压力下表现出表观遗传可塑性。在许多癌症中，肿瘤免疫微环境(TIME)反映了缺氧、营养剥夺和其他应激源的影响，提示肿瘤代谢和免疫反应之间通过免疫代谢重布线相互作用。氧化应激在多种癌症中起着关键作用。例如，氧化应激促进乳腺癌干细胞从ROSlow间充质亚型向ROShi上皮状态的转变。氧化应激诱导免疫抑制肿瘤环境，例如，肿瘤调节性T细胞(tumor regulatory T cells, Treg细胞)通过凋亡损害自发的和PD-L1阻断介导的抗肿瘤T细胞免疫。
Treg细胞凋亡源于较弱的NF-E2相关因子2 (NF-E2–related factor 2, NRF2)相关的抗氧化反应和对TIME内游离氧的高度易损性。然而，靶向氧化应激诱导的TIME免疫代谢重编程作为GBM潜在的阿喀琉斯之踵的价值，无论是作为单一治疗还是联合免疫检查点封锁，仍未解决。
在这项研究中，研究人员探讨了胶质瘤的免疫景观，以确定新的、可靶向的分子机制，可以作为GBM管理的新治疗方法。通过GBM TIME的单细胞测序显示，小胶质细胞处于严重的氧化应激状态，这诱导了小胶质细胞中核受体亚家族4A族成员2 (NR4A2)依赖的转录活性。在GBM中，杂合Nr4a2 (Nr4a2+/-)或小胶质细胞特异性Nr4a2 (Nr4a2fl/flCx3cr1cre)基因靶向通过减少交替激活的小胶质细胞和增强CD8+ T细胞的抗原提呈能力，重塑了体内小胶质细胞的可塑性。
图1. 小胶质细胞群体处于氧化应激挑战下，具有致癌特性（图源自Cancer Discovery ）
进一步研究表明，在小胶质细胞中，NR4A2激活角鲨烯单加氧酶(SQLE)来异常调节胆固醇稳态。药理上抑制NR4A2可减弱致瘤时间，靶向NR4A2或SQLE可增强体内免疫检查点阻断的治疗效果。
图2. NR4A2/SQLE轴抑制和免疫检查点阻断治疗与氧化应激-NR4A2-SQLE轴作为胶质瘤患者不良预后的预测因子的协同治疗效果（图源自Cancer Discovery ）
总的来说，该研究利用基于单细胞测序的综合策略来研究GBM的免疫格局，以揭示氧化应激小胶质细胞免疫状态。这些小胶质细胞表现出NR4A2调节的转录机制来重新连接胆固醇代谢，在GBM中对CD8+ T细胞产生交替激活的表型和受损的抗原提呈能力。小胶质细胞NR4A2/SQLE轴的抑制增强了临床前GBM模型中免疫检查点封锁疗法的治疗效果。未来的前瞻性临床试验来研究这种方法在GBM患者中的治疗益处可能是有必要的。
原文链接：
https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-0455
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