Gastroenterology：胰腺癌的新药物靶标——PPP1R1B蛋白
2020-08-10 转化医学网 转化医学网
近日，发表在《胃肠病学》杂志上的研究有了新突破，研究人员发现了胰腺癌的新药物靶标。
近日，桑福德·伯纳姆·普雷比医学发现研究所（Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute ）的科学家们发现了一种新的药物靶点，一种名为PPP1R1B的蛋白质，当在小鼠体内被抑制时，它可以阻止胰腺癌的致命扩散，也就是转移。
这项研究发表在《胃肠病学》杂志上，题为“Loss of HIF From Pancreatic Cancer Cells Increases Expression of PPP1R1B and Degradation of p53 to Promote Invasion and Metastasis”。这是迈向目前已知的最致命癌症之一的第一步。
桑福德·伯纳姆·普雷比医学发现研究所的肿瘤启动和维持项目副教授、该研究的资深作者Anindya Bagchi博士表示：“我们的研究发现一种名为PPP1R1B的蛋白质，对于胰腺癌研究人员来说是全新的，它能驱动肿瘤转移，癌症转移是癌症致命的主要原因。有了这些概念验证的数据，我们可以开始药物筛选，确定一种PPP1R1B的抑制剂，如果成功，可能帮助更多的胰腺癌患者存活下来。”
胰腺癌是最致命的癌症之一：只有不到10%的患者能在五年后活下来。这种肿瘤很难被发现，因为通常只有在肿瘤转移后才会出现症状。然而，根据美国癌症协会（American Cancer Society）的数据，如果肿瘤被控制在胰腺内，5年生存率将上升到近40%。由于未知原因，乳腺癌呈上升趋势，预计到2030年将成为美国第二大癌症相关死亡原因。
一个令人惊讶的发现
在这项研究中，科学家们开始了解胰腺癌对缺氧的反应。癌症研究者一直想知道胰腺癌是如何在如此恶劣的环境中生存的，他们推测缺氧诱发因子1 （HIF1A）的增加可以刺激肿瘤生长。抑制HIF1A的药物正被用于许多缺氧性癌症的研究，但到目前为止，该蛋白在胰腺癌中的作用尚不清楚，这给临床试验评估这些潜在的药物带来了障碍。
作为第一步，科学家们创造了患有不产生HIF1A的胰腺肿瘤的老鼠。他们希望去除这种蛋白质将是有益的，并使老鼠摆脱癌症。然而，令他们惊讶的是，这些老鼠的肿瘤侵略性更强，更容易侵犯临近器官，更容易转移，存活时间更短。
Bagchi说:“我们最初的假设是，如果我们移除HIF1A（一种被认为是肿瘤存活的驱动因素），那么肿瘤生长就会延迟，或者我们就应该治愈癌症。但是，我们得到了完全相反的结果。”
新药靶点揭晓
深入研究后，科学家们发现这些老鼠体内一种叫做PPP1R1B的蛋白质的含量增加了。当他们移除编码这种蛋白质的基因时，老鼠的转移减少了，这表明一种抑制这种蛋白质的药物可以阻止胰腺癌的扩散。
桑福德·伯纳姆·普雷比斯巴齐实验室的博士后助理、该研究的第一作者Ashutosh Tiwari表示，“我们的数据还显示，转移性胰腺癌患者的肿瘤样本中PPP1R1B的水平有所上升，这进一步证明了这种蛋白具有治疗潜力，在结肠癌、肺癌和前列腺癌中也发现了PPP1R1B水平升高，在其他低氧肿瘤中也可能发现，因此抑制剂的好处可能不止于胰腺癌。”
接下来，科学家们计划开始药物筛选，寻找抑制PPP1R1B的化合物。这些活动将在研究所的康拉德·普雷比化学基因组学中心进行，该中心是非营利领域中最先进的药物研发中心之一。
参考：
Loss of HIF1A From Pancreatic Cancer Cells Increases Expression of PPP1R1B and Degradation of p53 to Promote Invasion and Metastasis.Gastroenterology. 2020 Aug 3:S0016-5085(20)35009-5
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