Br J Cancer：全基因组分析揭示他汀类药物在结直肠癌中的作用

2021-03-24 xiaozeng MedSci原创

结直肠癌（CRC）是全球范围内的一个主要公共卫生问题。在2018年，CRC作为第四大癌症，有近180万新病例和881,000例死亡病例。

结直肠癌（CRC）是全球范围内的一个主要公共卫生问题。在2018年，CRC作为第四大癌症，有近180万新病例和881,000例死亡病例。尽管目前对于CRC的治疗已有所改善，但晚期CRC仍无法治愈。结肠镜检查是预防CRC的一个基础策略，但不能提供全面的预防措施。

既往的流行病学研究和荟萃分析显示，他汀类药物的使用与CRC的发病率降低之间存在关联性。先前的研究显示，他汀类药物能够通过介导BMP（骨形态发生蛋白）信号转导通路作用于CRC，然而，其确切的细胞靶点和潜在机制仍有待研究。在该研究中，研究人员通过基于阵列的激酶测定，评估他汀类药物对于癌细胞信号转导的影响。

研究人员对接受或未接受洛伐他汀（Lovastatin）治疗的CRC细胞进行动力学分析。并在不同的CRC细胞系中，进行了免疫印迹实验、siRNA介导的基因敲除实验以及特定BMP抑制剂Noggin处理以进一步的验证激酶阵列分析的发现。并通过CRC患者的移植瘤实验和辛伐他汀（Simvastatin）治疗证实了以上发现的相关性。

他汀治疗后CRC细胞中磷酸化蛋白组的变化

结果显示，激酶组分析可以区分由10μm洛伐他汀引起的非特异性毒性作用和由2μm洛伐他汀引起的对细胞信号转导的特异性作用。他汀类药物能够诱导PTEN活性的上调，并导致PI3K/Akt/mTOR信号的下调。

患者的他汀类药物治疗和移植瘤小鼠模型

当采用特定的BMP抑制剂Noggin对细胞进行处理、敲低PTEN或转染具有持续活性的AKT，均能够消除洛伐他汀对mTOR磷酸化的影响。在移植瘤和辛伐他汀治疗的患者中同样证实，他汀类药物能够介导BMP通路的激活、PTEN的活化以及mTOR信号的下调。

总而言之，该研究结果揭示，在CRC中他汀类药物能够诱导PTEN的BMP特异性激活并抑制PI3K/Akt/mTOR信号转导通路。

原始出处：

Ouahoud, S., Jacobs, R.J., Peppelenbosch, M.P. et al. Kinome-wide analysis of the effect of statins in colorectal cancer. Br J Cancer (19 March 2021).

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