先天性纯红细胞再生障碍性贫血:症状与体征、病因、流行病学、诊断与治疗

2022-09-16 MedSci原创 MedSci原创 发表于上海

先天性纯红细胞再生障碍性贫血是一种核糖体蛋白结构基因突变导致核糖体生物合成异常的少见遗传性疾病,又称Diamond-Blackfan Anemia(DBA),因Diamond与Blackfan于193

先天性纯红细胞再生障碍性贫血是一种核糖体蛋白结构基因突变导致核糖体生物合成异常的少见遗传性疾病,又称Diamond-Blackfan Anemia(DBA),因Diamond与Blackfan于1938年首先报道4例此类疾病而命名,是由红细胞内源性生成缺陷所致,呈常染色体显性或隐性遗传。绝大多数患儿起病发生于 1 岁以内,表现为大细胞性贫血、骨髓红系细胞明显减少、发育畸形和肿瘤易感性增高等。

一、一般概述

先天性纯红细胞再生障碍性贫血(DBA)是一种影响骨髓的罕见血液疾病。骨髓的功能是制造新的血细胞,包括红细胞(携带氧气到身体的组织),白细胞(帮助身体对抗感染)和血小板(帮助身体止血)。在DBA中,骨髓不能制造足够的红细胞来满足身体的需要。DBA的特点是红细胞短缺,这通常在病人出生后的第一年出现贫血时就很明显。大约一半的受影响病人有与DBA相关的身体异常。与DBA相关的症状和身体发现因人而异,差别很大。

二、症状与体征

先天性纯红细胞再生障碍性贫血的特点是中度至严重的红细胞缺乏(贫血)。有时白细胞和血小板也会降低。贫血的症状包括心跳加快、皮肤苍白、嗜睡、易怒、食欲不振和虚弱。大约百分之九十的受影响病人在出生后第一年就被诊断出来。诊断一般在3-4个月大时作出。

大约二分之一的患者有身体异常,如头小;眼睛宽大;鼻子扁平;耳朵小而低;下颌小;下巴凹陷或小;腭裂(口腔顶部有一个开口,有或没有唇裂--上唇裂开);以及拇指小、缺失或多余。颈部可能因椎体融合而变短,肩胛骨可能突出。大约三分之一的受影响者生长缓慢,导致身材矮小。

DBA的其他特征可能包括眼睛问题,如眼睛的晶状体混浊(白内障),眼压升高(青光眼),肾脏异常;心脏缺陷;男性可能有尿道下裂(一种尿道没有在阴茎顶端结束的情况)。这些缺陷中有许多可能需要手术矫正。

DBA的一个可能的并发症是在比预期年龄小的时候发生癌症。DBA患者已经患上了骨癌(骨肉瘤)、结肠癌白血病(称为急性骨髓性白血病的血癌),等等。这些患者还有可能患上白血病前期综合征,即骨髓增生异常综合征,这是由骨髓不能制造足够的健康血细胞引起的另一种疾病。

1. 骨髓衰竭 35%患儿出生时即表现为贫血,常于生后 2 周至 2 年确诊。贫血为大细胞或正细胞正色素性、网织红细胞减少、白细胞正常或轻度降低、血小板正常或轻度增高、骨髓红系增生低下而粒系和巨核细胞系增生活跃。

2. 先天发育异常 30% ~50% DBA 患者可能存在先天发育异常,主要涉及头部、上肢、心脏和泌尿生殖系统。如身材矮小,颅面部畸形包括颅面部过宽、宽平鼻梁、小头、先天性白内障、青光眼、斜视、硬腭高拱及唇腭裂甚至特纳综合征外貌,拇指畸形,先天性心血管发育异常,泌尿生殖器官畸形。存在身体的异常并不能预测患者血液系统疾病的严重程度。30%受累患者可出现生后的生长迟缓,通常伴有其他先天畸形。然而,RPS19 基因连锁突变则不会伴有生长迟缓。

3. 癌症易感性增加 DBA 患者肿瘤发生率约为 4%,高于同年龄正常人群。且肿瘤发生年龄早,中位年龄为 15 岁。包括血液系统急性白血病、骨髓增生异常综合征、淋巴瘤及实体瘤如骨肉瘤、胸腺癌、肝细胞癌、黑色素瘤、纤维组织细胞瘤、胃癌和肠癌等。患肿瘤后,较患同样肿瘤的一般人群预后差,病死率高。

三、病因

大约80-85%的患者是由于核糖体蛋白基因的变化(突变)引起的。在其余10-15%的患者中,尚未发现异常的基因。

在大约25%的患者中,RPS19基因的突变是导致DBA的原因。在RPL5、RPL11、RPL35A、RPS7、RPS10、RPS17、RPS24和RPS26中也发现了突变,在RPL15、RPL17、RPL19、RPL26、RPL27、RPL31、RPS15A、RPS20、RPS27、RPS28、RPS29和TSR2中也很少发现。在少数病人中,该病是由GATA1基因的突变引起的。

由核糖体蛋白基因突变引起的DBA遵循常染色体显性遗传。显性遗传病的发生是指只有一个非工作基因的单拷贝才能引起某种疾病。非工作基因可以从父母任何一方遗传,也可以是受影响个体的突变(改变)基因的结果。在大约45%的病人中,突变是由受影响的父母一方继承的。其余的病人在其家族中没有这种疾病的历史,由于新的(零星的)基因突变而发生这种疾病。每一次怀孕,受影响的父母将不工作的基因传给后代的风险是50%。男性和女性的风险是一样的。罕见的TSR2和GATA1基因突变在受影响的男性中只从未受影响的携带者的母亲那里继承。

四、流行病学

由于 DBA 颇为少见,其确切的发病率难以确定。世界上大约有5000个病例。男性和女性患者的数量相等。每年每百万名活产婴儿中,大约有5至7人受到DBA的影响。因此,在美国,每年有400万活产婴儿,每年大约有25-35名新病人出生。

欧洲回顾性研究表明,DBA 在≤ 15 岁儿童中年发病率为 1.5/100 万 ~5.0/100 万。此病发生于婴幼儿,多数患儿出生后 2 周至 2 年发病,超过 90%患儿在 1 岁内确诊,其中 35%是在出生 1 个月内诊断的。患儿多在就诊时有明显的贫血。本病男女患者之比约为 1.1 :1,10% ~25%有家族史。尽管大多数病例报道为高加索人,但是这种病例已在不同的人种中被发现。

五、鉴别诊断

以下疾病的症状可能与 DBA 相似。比较可能有助于鉴别诊断。

1. 再生障碍性贫血的特征是骨髓衰竭。骨髓的完全抑制或发育不全是再生障碍性贫血的典型特征。这种疾病的发生原因不明,也可能是感染或对辐射、某些药物或化学品的毒性反应的结果。在极少数情况下,胸腺中的肿瘤可能会导致这种疾病。骨髓可分为发育不全或再生障碍。当骨髓有缺陷或仅部分起作用时会发生发育不全,而在发育不全中,骨髓停止发育任何新的血细胞。

2. 范可尼贫血是另一种罕见的遗传性骨髓衰竭综合征。它的特点是先天性异常,包括骨骼异常、头小、生殖器小和皮肤色素沉着异常。并发症包括白细胞计数低,可导致肺炎和脑膜炎等感染;并且,低血小板计数导致异常出血。这些患者患白血病和其他癌症的风险很高。见:范可尼贫血:症状与体征、病因、流行病学、诊断与治疗

3. 儿童期暂时性幼红细胞减少症(transient erythroblastopenia of childhood, TEC) TEC 是儿童红细胞生成减少最常见的病因,通常是由微小病毒 B19 感染引起的获得性短暂的红细胞生成不良。TEC 表现为一过性的红系再生障碍,TEC 的可能病因包括病毒性疾病、红系前体细胞的血清抑制物,以及细胞介导的红细胞生成抑制。病程呈自限性,多发生于 1 岁以后,无阳性家族史或先天畸形,于发病后 1~2 个月内恢复,预后良好。正细胞性贫血、血红蛋白电泳进行 HbF 含量和 eADA 正常、基因分析有助于鉴别 TEC 和 DBA。

4. Aase 综合征 是以上肢畸形合并先天性红系生成障碍为主要表现的综合征。受累儿童也可能有心血管和颅面部(唇腭裂) 畸形。此综合征很可能是 DBA 的一种变异型而不是一种独立的临床疾病。与 DBA 一样,一部分患者使用皮质类固醇有效。

5. 其他先天性骨髓衰竭性疾病 包括Shwachman-Diamond 综合征和先天性角化不良。此类疾病常伴有额外的血细胞减少,因表型复杂多变,基因辅助临床诊断更为直接。

六、诊断

出现贫血的平均年龄是两个月,诊断为DBA的平均年龄是3-4个月。有助于诊断DBA的一些测试是。

  • 全血细胞计数(CBC)
    • 血样中红细胞、白细胞和血小板数量的数值。
  • 网织红细胞计数(retic)
    • 不成熟或年轻红细胞的数量;以百分比形式给出。
  • 平均红细胞体积(MCV)
    • MCV是对红细胞大小的测量,作为CBC的一部分被发现。DBA患者的MCV会因年龄而增加。
  • 红细胞腺苷脱氨酶(eADA)活性水平
    • 大约80-85%的DBA患者存在eADA水平升高的情况。
  • 基因检测
    • 基因检测可以确定大约80-85%的DBA患者存在基因突变。

七、治疗

DBA 的主要治疗为皮质类固醇和输血。总体上,大约 40%的 DBA 患者为类固醇依赖型,40%为输血依赖型,20%到 25 岁时可获得缓解。10% ~25%患者可自发缓解;大多数病例的缓解较为稳定,但仍有部分患者复发;部分患者治疗效果较差,主要靠输血改善症状,故易引起血色病等。部分效果有限的治疗选择报道,如白介素 -3、雄激素、甲氧氯普胺、免疫抑制剂如环孢素等,均效果有限。

当病人出现贫血时,通常的初始治疗包括输红细胞。如果有条件的话,输血通常是DBA贫血患者出生后第一年的主要治疗手段。在第一年之后,病人开始接受皮质激素的治疗。这种治疗最初可以改善大约80%的DBA患者的红细胞计数。

输红血用于那些对皮质类固醇治疗没有反应的病人。如果患者仍在接受慢性输血治疗(通常需要每3-4周一次),那么患者还需要进行铁质螯合。铁的螯合作用是必要的,以解除一个人接受输血时积累的额外铁。如果铁没有被清除,那么患者会在心脏、肝脏和内分泌器官中出现铁超载,并出现心律失常(心律异常)、充血性心力衰竭、肝脏异常和肝硬化、糖尿病、甲状腺功能减退、性腺功能障碍和其他问题。

有些人的体征和症状很轻,不需要治疗。
对DBA贫血的唯一治愈性治疗是骨髓/干细胞移植。这种治疗方法是用捐赠者的健康干细胞替换受损的骨髓。这可以通过未受影响的兄弟姐妹或无血缘关系的捐赠者来完成。

八、罕见病信息登记

如果您愿意寻求不断更新的信息,建议您在此登记患者的信息,即使没有完全确诊,也可以登记,点击进入:

罕见疾病患者信息登记系统

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    2022-09-16 xugumin
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    2022-09-16 xulv123

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