Science：构建出迄今为止最为庞大的多种人类器官的单细胞图谱

除了极少数例外，我们每个人身体里的数万亿个细胞都携带着基本相同的人类基因组，每个人类基因组包含2万到2.5万个蛋白编码基因。但是，为了执行使生命成为可能的专门功能，像肾脏、肺部、心脏和大脑这样的器官依赖于由独特的细胞类型构建的组织，当每个细胞类型发育到只表达基因组中的特定基因子集时，就会出现这种情况。

在此之前，不同细胞类型的基因表达多样性，即所谓的转录组（transcriptome），一直难以破译。但随着单细胞生物学的迅速发展，科学家们已经开发出一些工具和技术，精确地揭示了构成组织和器官的不同细胞所表达的基因。除了带来对正常生物学的更深理解，这些单细胞方法有望为新的治疗方法开辟途径，因为疾病通常会袭击特定的细胞类型。

在一项新的研究中，来自Tabula Sapiens联盟的研究人员公布了一个巨大的数字图谱，绘制了来自24种人类组织和器官的近50万个细胞的基因表达，包括肺部、皮肤、心脏和血液。相关研究结果发表在Science期刊上，论文标题为“The Tabula Sapiens: A multiple-organ, single-cell transcriptomic atlas of humans”。

Tabula Sapiens细胞图谱是包括来自同一人类供者的多种组织的最大图谱，也是第一个包括组织的组织学图像的图谱，并纳入了生活在组成肠道不同区室的人类细胞周围的微生物群落的细节。

论文通讯作者、斯坦福大学生物工程教授和应用物理学教授Stephen Quake博士说，“这些数据的质量和广度是无可比拟的。这个图谱将使科学家们能够提出并回答他们以前从未接触过的有关人类健康和疾病的问题。”

这篇新论文是本周发表在Science期刊上的四项主要合作研究之一，作为国际人类细胞图谱（HCA）联盟的一部分，所有这些研究都构建了全面和可公开获得的跨组织细胞图谱。HCA得到了包括陈-扎克伯格倡议（Chan Zuckerberg Initiative, CZI）在内的广泛的全球资助者的支持。CZI的单细胞生物学项目也为Tabula Sapiens联盟提供了资金。

CZI单细胞生物学科学项目官员Jonah Cool博士说，“这一系列研究确实令人鼓舞。它超过了我们在CZI着手资助单细胞生物学研究和工具开发时所设定的期望。它们所展示的技术进步以及所提供的生物洞察力是该领域的重要里程碑。这些研究是迈向大型强大的参考资源的重要一步，如HCA所追求的那些参考资源。”

Tabula Sapiens项目汇集了众多专家的贡献，包括这项新的研究中包括的每个器官的外科医生和组织专家。Tabula Sapiens联盟成员、陈-扎克伯格生物物中心（CZ Biohub）定量细胞科学团队的数据科学副主任Angela Oliveira Pisco博士说，“这项新的研究真正展示了当我们接受团队研究的理念时，我们可以释放出这么大的潜力。我们协调了160多人的精确、一致和全面的努力，这本身就是科学的一个美妙的壮举。”

Tabula Sapiens细胞图谱，图谱来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abl4896

由于与加州北部的非营利性器官采购组织Donor Network West建立了密切的合作关系，Tabula Sapiens联盟获得了整个身体健康细胞的最广泛图片之一。Donor Network West研究主任Ahmad Salehi博士说，“这项研究描绘了在一个相当独特的项目中采购的生物样本的组成部分，并展示了非移植组织和器官对于临床前研究的显著价值。”

例如，仅在一次会议上，数十名外科医生、科学家和恢复协调员通宵达旦地工作，在撤销生命支持和采购器官用于移植的一小时内，从一名人类供者身上收集17个组织和器官的细胞。这种快速的方法提供了研究细胞类型差异的机会，而没有使用冷冻组织时可能出现的数据质量下降的问题。此外，使用来自单一供者的样本简化了数据分析，不需要控制不同个体之间的遗传、年龄和环境差异。

斯坦福大学生物工程系高级研究工程师、Tabula Sapiens联盟成员Bob Jones说，“如果我们读取足够多的RNA片段，这就像拥有一个高分辨率的望远镜，可以看到25000个维度。这是令人难以置信的细节。”

Tabula Sapiens细胞图谱的独特之处包括对选择性剪接产物的分析，通过选择性剪接，一个基因可以产生多个不同的RNA转录本，从而导致许多蛋白变体的产生。Tabula Sapiens联盟成员、斯坦福大学生物医学数据科学副教授和生物化学副教授Julia Salzman博士说，“由于多种RNA转录本可能来自我们的25000个基因，因此在‘湿实验室（wet lab）’中对每一个基因的功能特征和它能编码的RNA转录本进行描述变得非常困难。这类研究不能由实验驱动，必须由数据驱动。”

Salzman说，在利用Tabula Sapiens细胞谱图揭开的一个令人吃惊的发现中，他们发现了几组管家基因---之所以被称为管家基因，是因为它们被认为在每个细胞中以相同的方式处理基本功能---可能在整个身体中的作用比以前认为的要多得多。在这项新的研究中，他们报告说，作为一种与癌症和动脉壁上危险斑块堆积有关的蛋白，CD47在不同细胞之间的形式可能有很大的不同，这一发现可能指导开发更有效或更少副作用的药物。他们还揭示了肠道微生物组是“零散的”，而不是统一的---Labula Sapiens联盟的数据显示，不同的肠道微生物群体在消化道内仅相隔几英寸。

Salzman说，“我们揭示了重要的新生物学特性，如果没有Tabula Sapiens细胞图谱，我们根本没有可能知道这些。有了这个图谱，我们有一个巨大的机会来提高我们对人体工作方式的理解。”

Tabula Sapiens细胞图谱可以通过一个免费的、易于使用的数据门户访问，该门户提供了与这个多模态图谱的所有组成部分的链接。Pisco说，“我们致力于使我们的数据容易和广泛地被访问。使具有不同专长的科学家们能够充分利用Tabula Sapiens细胞图谱等令人难以置信的资源，将加速科学进步。”

由CZI的科学技术小组开发的一种名为cellxgene（cell-by-gene）的开放性用户友好工具，意味着即使没有受过计算训练的科学家们也可以在他们的研究工作中使用Tabula Sapiens细胞图谱。内置于Tabula Sapiens门户网站的这一工具已经在帮助科学家们解决一系列问题，例如了解哪些细胞类型最容易发生有害的基因突变，不同器官的免疫细胞群体有何不同，以及识别容易受到引起COVID-19的冠状病毒攻击的组织。

CZI科技主管和工程副总裁Phil Smoot说，“我们的cellxgene工具正在帮助科学家们，比如Tabula Sapiens联盟中的科学家们，在几秒钟内，而不是几年内回答有关人类生物学的基本问题。我们很高兴看到其他科学家们将如何利用这个平台来进一步了解人类健康和疾病。”

参考资料：

1. The Tabula Sapiens Consortium. The Tabula Sapiens: A multiple-organ, single-celltranscriptomic atlas of humans. Science, 2022, doi:10.1126/science.abl4896.

2. 'Tabula sapiens' multi-organ cell atlas already yielding surprises for biologists
https://phys.org/news/2022-05-tabula-sapiens-multi-organ-cell-atlas.html.