Calcif Tissue Int:骨吸收抑制剂对骨质疏松患者血清胆固醇水平和骨折风险的影响:米诺膦酸和雷洛昔芬的随机比较研究。

背景：世界范围内的预期寿命增加了，这种情况增加了对更年期疾病的易感性，如心血管疾病(CVD)、骨质疏松性骨折、恶性肿瘤和认知障碍。这些病态的状况构成了重大的社会经济负担，尤其是在一个老龄化社会中。许多流行病学研究表明，CVD与骨质疏松性骨折或低骨密度(BMD)和高低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)或总胆固醇水平呈正相关。此外，降胆固醇的他汀类药物可增加骨密度，降低骨质疏松性骨折的发生率。这些证据表明，胆固醇代谢与骨骼健康可能有密切的联系，脂质代谢的改善可能通过改变骨细胞功能来改善骨质疏松症患者的骨骼健康。然而，血清胆固醇水平与骨折风险之间的关系一直存在矛盾。因此，可能需要进一步研究治疗中骨质疏松患者基线血清胆固醇水平与骨折发生率的关系。

含氮双磷酸盐(N-BPs)抑制他汀类药物的主要靶代谢过程甲羟戊酸途径，这种抑制作用是抑制骨吸收的原因。N-BP选择性地有效抑制法尼基二磷酸合酶。相反，他汀类药物抑制β-羟基β-甲基戊二酰辅酶a (HMG-CoA)还原酶，该酶位于甲羟戊酸途径中法尼基焦磷酸合酶(FPP)的上游。这一证据表明，N-BP和他汀类药物都针对甲羟戊酸途径的不同酶，并减少胆固醇的产生。然而，口服给药的双膦酸盐可从肠道吸收，大约50%的吸收药物选择性地保留在骨骼中，而其余的则在没有代谢的情况下迅速消除到尿液中，这表明N-BP对胆固醇代谢的影响可能仅限于骨骼，而不是其他器官。然而，N-BP对骨矿物的高亲和力使得双磷酸盐在整个骨骼中达到较高的局部浓度。尽管FPP合成酶在哺乳动物细胞中普遍表达，并在胆固醇产生中发挥关键作用，但N-BP诱导的细胞凋亡似乎只发生在破骨细胞中。

方法：我们通过前瞻性随机开放标签研究设计，研究椎体骨折发生率与基线胆固醇水平以及N-BP和SERM在骨质疏松症中的降胆固醇作用之间的关系。

结果：骨质疏松症患者(n = 3986)根据治疗药物分为两组:作为n - bp的米诺膦酸(MIN) (n = 1624)和作为SERM的雷洛昔芬(RLX) (n = 1623)。监测血清胆固醇水平和椎体骨折发生率2年。使用预先规定的分层因素比较两组之间的椎体骨折率。患者接受敏基线低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平≥140 mg / dL,高密度脂蛋白胆固醇水平< 40 mg / dL,年龄≥75岁,和T分数的BMD≥3 SD椎骨折率明显低于那些接受RLX(发病率比(IRR) 0.45(95%可信区间(CI) 0.30 - 0.75, p = 0.001), 0.25 (95% CI 0.09 - 0.65, p = 0.005), 0.71 (95% CI 0.56 - 0.91, p = 0.006), 0.47 (95% CI 0.30 - 0.75, p = 0.0012),分别)。RLX组的降胆固醇效果比MIN组更强，无论之前是否使用他汀类药物。

图1 根据预先指定的亚组对椎体骨折治疗效果进行亚组分析。在预先指定的骨折风险中，米诺膦酸(MIN)和雷洛昔芬(RLX)治疗对椎体骨折发生率的森林图。MIN和RLX的椎体骨折发生率总体差异不显著，但预先指定背景的亚组表明，MIN治疗与RLX治疗相比，骨折风险显著降低，如年龄≥75岁(p = 0.0051)， BMD≥-3SD的T评分(p = 0.0035)， LDL-C≥140 mg/dL (p = 0.0020)， HDL-C < 40 mg/dL (p = 0.0083)。

图2 调整年龄、骨密度和常见椎体骨折数量后的优势比显示血清胆固醇水平与椎体骨折发生率的关系。线条用比值比的样条曲线表示。粗线和细线分别表示MIN和rlx处理组。rlx治疗组发生椎体骨折的比值比高于LDL-C水平较高或HDL-C水平较低的min治疗组。虚线表示每个治疗组的95%置信区间。

图3 治疗前后血清脂质标志物水平的变化。除血清HDL-C水平外，两组患者血脂指标均明显下降。rlx治疗组TC、LDL-C和TG的下降幅度明显大于min治疗组。米诺膦酸;RLX雷洛昔芬;LDL-C低密度脂蛋白胆固醇;HDL-C高密度脂蛋白胆固醇;TC总胆固醇;TG甘油三酸酯

结论：MIN治疗在低密度脂蛋白胆固醇水平较高的患者中更有效地降低骨折风险，尽管其降低胆固醇的能力低于RLX治疗。

原文出处：Ohta H,  Uemura Y,  Sone T,et al.Effect of Bone Resorption Inhibitors on Serum Cholesterol Level and Fracture Risk in Osteoporosis: Randomized Comparative Study Between Minodronic Acid and Raloxifene.Calcif Tissue Int 2023 Jan 28