Front Immunol：银屑病患者ustekinumab应答的全基因组关联研究

      银屑病是一种常见的慢性免疫介导的皮肤病，影响全球至少2%的人口。银屑病与银屑病关节炎、心血管疾病、代谢综合征和其他并存疾病有关，这使得银屑病的有效治疗至关重要。中到重度银屑病可以用光疗和全身药物治疗，包括靶向生物抑制剂TNF-a、IL-12/23、IL-17和IL-23。患者对生物疗法的反应差异很大，从总体反应差到治疗敏感性逐渐丧失。反应差异在很大程度上受患者体重和依从性、药物剂量和生物利用度以及药物动力学协变量(如药物免疫原性)的影响。银屑病的分子异质性也可能导致不同的治疗反应。然而，在临床实践中还没有常规使用的分子生物标记物来促进针对个别患者量身定做的治疗方案的选择。

     Ustekinumab是一种完全人源化的针对IL-12和IL-23共有的p40亚单位的免疫球蛋白单克隆抗体。第三阶段临床试验显示，在治疗12周后，约66%的患者使用ustekinumab治疗后银屑病面积和严重程度指数(PASI75)改善了75%。候选基因研究已经证实，在欧洲和中国银屑病患者中，HLA-C*06：02等位基因与较好的ustekinumab应答相关。对包括1048名银屑病患者在内的8项研究的荟萃分析显示，HLA-C*06：02阳性患者在Ustekinumab治疗6个月后的PASI75有效率中位数为92%，而HLA-C*06：02阴性患者的PASI75有效率中位数为67%(11例)。

     在这里，我们进行了一项无偏倚的全基因组关联研究（GWAS），以评估其他遗传因素是否与ustekinumab反应相关。我们在多个响应时间点并结合HLA-C*06:02评估了我们的发现。我们的研究结果强调了与银屑病中ustekinumab反应相关的潜在新型变异，这可能进一步促进精准医学方法的发展。

    在这里，我们调查与银屑病中IL-12/23抑制剂ustekinumab反应相关的遗传因素。迄今为止，仅一致报道HLA-C*06:02与银屑病中的ustekinumab反应相关。对ustekinumab治疗12周时相对于基线的银屑病面积严重性指数（PASI）百分比变化的连续结果进行全基因组关联测试。共纳入439名欧洲血统的银屑病患者[平均年龄46.6岁；277名男性（63.1%）]。310名（70.6%）参与者组成发现队列，其余129名（29.4%）个人组成验证队列。在发现队列中，染色体4变体rs35569429在12周时在全基因组显着水平上与ustekinumab应答显着相关，并在验证队列中复制。在具有至少一个rs35569429缺失等位基因拷贝的银屑病受试者中，44%在ustekinumab治疗的第12周达到PASI75（PASI从基线改善75%），而对于没有缺失等位基因的受试者，75%在第12周达到PASI75。我们发现，与HLA-C*06:02一起考虑rs35569429时，治疗反应差异增加。具有rs35569429缺失等位基因且HLA-C*06:02阴性的银屑病患者在第12周时具有35%的PASI75应答率，而没有缺失等位基因且HLA-C*06:02阳性的银屑病患者具有PASI75第12周的回应率为82%。

   通过GWAS，我们确定了一种新型SNP，可能与银屑病中对ustekinumab的反应有关。了解多个SNPs在疾病发病机制中的作用，对于推动精确医学的发展具有重要意义。

文献来源：Connell WT,  Hong J,  Liao W,Genome-Wide Association Study of Ustekinumab Response in Psoriasis，Front Immunol 2021;12