JNNP:中国人家族性视神经脊髓炎谱系障碍的临床和遗传分析,与泛素特异性肽酶USP18基因变异相关

视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）是中枢神经系统的自身免疫性疾病，其特征是视神经炎（ON）、脊髓炎和特定脑区病变的复发性发作，其发病机制与细胞膜蛋白水通道蛋白4（AQP4）的自身免疫有关。NMOSD的患病率为0.3~4.4/100 。在全球范围内，尤其是在亚洲人口中，NMOSD发生率高于高加索人口。大多数NMOSD病例是散发性的，估计家族性病例仅占所有NMOSD的3%。发现第一例NMOSD后，报告了一系列家族性NMOSD。大多数NMOSD家族的患者不超过三名，并且表现出兄弟姐妹、父母子女和姑姑侄女之间的关系。有趣的是，家族性NMOSD在发病年龄、性别偏见和AQP4 IgG阳性率等临床特征上几乎与散发性NMOSD4相同。

在亚洲人中观察到的家族聚集性和较高的患病率表明，基因对NMOSD风险有潜在影响。对于来自不同种族的家族性NMOSD，许多家族内患者报告了共同的HLA单倍型，但在除HLA外的其他基因中发现的风险位点很少。在中国，两例家族性NMOSD患者的全外显子组测序（WES）显示细胞粘附分子基因nectin样分子2（NECL2）的功能缺失变体。此外，三代患者的第一例病例报告，即父亲和儿子，以及父亲的姑母，暗示了疾病的遗传异质性。在这个家族中，只有姑母的AQP4 IgG检测呈血清阳性，在上述报告中，没有患者携带NECL2基因的缺失变体。

在本研究中，通过2016年至2020年四个地区医疗中心的神经免疫疾病问卷调查，确定了10个NMOSD聚集的中国家庭。我们研究了22例家族性NMOSD患者的重要临床特征，并与459例散发性NMOST患者进行了比较。进一步利用WES对由13例病例和13例对照组成的7个家庭进行了遗传学研究。进行了基于家族的连锁和关联分析，以揭示影响家族性NMOSD的潜在基因，并进行了连锁分析的异质性测试。预测了泛素特异性肽酶USP18基因单核苷酸多态性（SNPs）的功能影响，其遗传变异与疾病相关。最后，我们分析了228例散发性NMOSD患者和1400名匹配健康对照者的USP18基因的WES数据，并检查了NMOSD表型和SNP基因型之间的相关性。本文发表在《神经病学，神经外科学和精神病学杂志》上（Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry）。

通过2016年至2020年对四个医疗中心的问卷调查，确定了10个NMOSD聚集家庭。总结了家族性和散发性NMOSD（22例和459例）临床特征的统计差异。对7个家系（13例和13例对照）的全外显子组测序（WES）进行了分析，并与之前关于散发性NMOSD的WES数据（228例和1400例对照）进行了比较。进行了基于家庭和人群的关联和连锁分析，以确定致病基因，预测变异影响。

研究路线

结果显示中国人家族性发病率为0.87%。家庭患者的扩展残疾状况评分高于零星患者（p=0.03）。泛素特异性肽酶USP18启动子和增强子中的单核苷酸多态性（SNP）rs2252257与家族性NMOSD有关（p=7.8E-05，比值对数（LOD）=3.1），SNPs rs361553、rs2252253和rs5746523与散发性NMOSDs有关（p=1.29E-10、3.45E-07和2.01E-09）。SNP rs361553 T/T基因型患者的复发率高于C/T或C/C基因型患者（1.22±0.85 vs 0.69±0.57 和0.81±0.65，p=0.003 和0.001）。单核苷酸多态性rs361553和rs2252257改变了USP18在大脑和神经组织中的表达。

USP18中单核苷酸多态性（SNP）变体的结构和功能

中国人和其它人群（包括亚洲人、拉丁裔、白人和非洲人）的家族发生率不同，这表明民族血统在NMOSD中起作用。中国诊断率较低的部分原因是之前对NMOSD的认识不足。在我们的研究中，NMOSD患者仅占家庭成员的一小部分（14.67%），事实上，只有一代或两代人受到影响，并且确定了母子和兄弟姐妹对。本研究中，首次发现USP18中的SNP rs2252257通过跨代传播致病性替代变异体而导致家族性NMOSD。特别是，rs2252257影响USP18内含子区域的重要调节功能，rs225227和rs361553损害基因的表达水平。USP18基因的改变与致病信号的激活有关。rs361553 T/T基因型患者的ARR高于C/T或C/C基因型患者，这与预测基本一致。

在之前的研究中，USP18基因内含子和启动子区域的SNP变体与多发性硬化症（MS）显著相关，且复发率和神经功能障碍评分较高的患者的基因表达水平较低。考虑到MS和NMOSD之间的密切关系，共有的病理基因支持我们对疾病中生物危险因素的发现。此外，与以往关注次要等位基因的研究相比，USP18中的所有三种风险变体都是非罕见变体（次要等位频率>0.5%），对于非孟德尔病（如NMOSD），主要等位基因由于基因-基因或基因-环境相互作用而有害。总的来说，NMOSD的遗传背景是复杂的，需要进行更深入的研究。

家族性NMOSD的大多数临床特征与散发性NMOSDs无明显区别，但最严重的发作严重程度除外。USP18具有受损的内含子调节功能，参与了NMOSD的发病机制。