肝细胞癌双免疫及双抗研究进展汇总

2023-05-30 北北1 Biotech前瞻 发表于陕西省

肝脏作为体内的免疫特惠器官,也导致肝细胞癌领域,化疗药物和靶向药物研发进展缓慢。免疫治疗时代,HCC迎来了适应证获批的收获期。

高度异质性的肝细胞癌(HCC),对于化疗不敏感,靶向药物进展也较缓慢,免疫治疗时代,加速了HCC系统治疗进程,T+A(Imbrave150) 和 D+T(HIMALAYA) 临床研究的成功,将晚期HCC系统治疗带入靶免联合及双免疫联合治疗时代。

肝脏作为体内的免疫特惠器官,也导致肝细胞癌领域,化疗药物和靶向药物研发进展缓慢。免疫治疗时代,HCC迎来了适应证获批的收获期。

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但在免疫治疗时代,也有诸多瓶颈亟待突破。

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HCC的肿瘤免疫微环境(TIME)

在免疫治疗时代,肝脏的单靶点免疫检查点抑制剂效果也是有限的。这与HCC TIME中的免疫抑制细胞群密切相关,包括调节性T细胞(Tregs)、髓源性抑制细胞(MDSCs)和肿瘤相关巨噬细胞(TAMS),造成CD8+T细胞和树突状细胞(DC)的功能障碍。因此,目前HCC的药物研发主流思路是以ICIs为基础的联合方案。

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与免疫检查点抑制具有协同增效的潜在组合策略

正在研究探索多种疗法与ICI联合使用,有可能增强HCC的抗肿瘤反应。包括ICI与其他免疫疗法的组合,如过继细胞疗法、疫苗和溶瘤病毒。ICI也可以与全身疗法和局部疗法相结合。

主要有两个已经获得全球III期RCT研究验证成功了的免疫联合方案,分别是免疫联合抗血管生成药和免疫联合免疫方案。

方向一:免疫联合抗血管生成药物具有协同抗肿瘤效应 

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抗血管生成药和ICIs协同抗肿瘤活性机制

免疫检查点抑制剂(ICIs)与抗血管生成抗体或酪氨酸激酶抑制剂的组合(除了局部治疗外)能够驱动免疫细胞浸润到“冷”肿瘤,从而将其转化为“热”肿瘤,并提高应答率。这种协同作用可能涉及多种机制,包括改善药物递送和免疫浸润的血管正常化,各种抗肿瘤免疫细胞亚群的激活,和/或具有肿瘤促进活性的免疫细胞类型的抑制。

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IMbrave150研究,即阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的T+A组合对比索拉非尼,在初治的晚期HCC患者进行比较,也是首个头对头打败索拉非尼对HCC治疗垄断地位的方案,重新定义了晚期HCC一线治疗标准。

方向二:PD-(L)1与CTLA-4抑制剂双免疫组合方案

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•在免疫调节活化阶段:CTLA-4单抗可阻断T细胞表面的CTLA-4分子与抗原呈递细胞B7分子的结合,从而使B7能高效地与T细胞上的CD28结合,激活T细胞并促进其快速增殖,起到“点火”的作用

•在免疫细胞效应阶段:PD-(L)1单抗可阻断肿瘤细胞上的PD-L1与T细胞上的PD-1的结合,解除肿瘤细胞的免疫“刹车”作用,重新激活T细胞对肿瘤的识别和杀伤能力。

•由此可见,抗CTLA-4与抗PD-(L)1作用于肿瘤免疫治疗的不同阶段,理论上具有良好的协同作用基础

PD-(L)1与CTLA-4抑制剂双免疫组合方案在HCC治疗探索有两项研究,O+Y组合的Checkmate-040研究和D+T的HIMALAYA研究。

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Checkmate-040研究和D+T的HIMALAYA研究的非头对头非同线患者的粗略分析

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两者都是注册研究,入组的全球患者,一个是晚期HCC一线,一个是晚期HCC二线。标红展示的是ORR和m OS的差异性,安全性数据也进行了汇总。对于O+Y和D+T来说,似乎总是难以寻求到安全性和疗效的平衡。Y药的毒副反应令O+Y组合方案即使在晚期HCC二线的mOS都能达到22.8m。D+T组合的安全性是目前披露的研究结果中数据最好的,但mOS只有16.4m,ORR为20.1%。这也是双免组合方案的研发瓶颈。疗效和安全性如何兼得。

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T+A与D+T已经成为晚期HCC一线治疗的新标准,既往的晚期HCC一线治疗药物,如索拉非尼、仑伐替尼,成为序贯疗法的二线推荐用药。同时,也提高了HCC药物研发的门槛。因为已经不可能再选择索拉非尼作为对照组。只能选择T+A与D+T方案。

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追踪到信达生物和复宏汉霖最新开展的HCC研究,我们可以清晰的看出,鉴于当前晚期HCC一线系统治疗方案已经被T+A、D+T改写,想要实现更优的治疗效果,在高度异质性的HCC领域,多靶点单抗组合方案是常采用的方式。三种单抗叠加在一起,如果对照组再选用T+A或D+T。进展到III期基本不可能。因为析因的考量,必然形成多队列研究设计。从成本、可操作性、安全性上来说,对药物研发部门及医学设计,都是极大的考验。此时,多靶点抗体,如双特异性抗体、三特异性抗体,就有了介入的机会。

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其实,除了PD-1/PD-L1单抗在HCC领域有进展以外。肿瘤疫苗、过继细胞疗法、肠道微生物菌群、双抗等也有探索。篇幅有限,只介绍双抗的进展。

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双特异性抗体与ADC,都是时下竞争激烈且研发火热的赛道。但其实两者并非是新兴事物。其概念最早可以追溯到1960年代。只是由于技术的不成熟,迟迟未能商业化应用。双特异性抗体技术的成熟得益于单克隆抗体技术的进步,特别是近年来ICIs平台技术的进步。

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截止到2022年,全球已上市的双特异性抗体/双功能融合蛋白,共计有10款。其中,PD-1/CTLA-4双抗-卡度尼利单抗,是有国内biotech企业翘楚康方生物研发的。

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双抗的难点,除了技术之外,靶点选择是否合适,也是重要的瓶颈。

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在免疫检查点领域,由于O+Y双免组合方案,在诸多实体瘤领域已经验证过效果相较于O药单药,是有提升的。因此,免疫检查点双靶点作为双抗的靶点选择,是合理的。且在HCC领域,已经有checkmate-040、HIMALAYA两项研究有数据披露,验证了双免疫组合方案是有效的。

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目前来看,全球在研的PD-(L)1/CTLA-4双抗有6款,其中,卡度尼利单抗已经获批上市。

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