Cell Metab：延缓衰老新希望！天然存在的代谢产物不仅延寿，还可降低发病率
2020-10-05 王木木 生物探索
α-酮戊二酸（AKG）是三羧酸循环中的一种关键代谢产物，其水平会随空腹，运动和衰老等状态而变化。前期研究发现，AKG在促进新陈代谢，为细胞过程提供能量。有望为改善衰老人群的健康状况带来新希
α-酮戊二酸（AKG）是三羧酸循环中的一种关键代谢产物，其水平会随空腹，运动和衰老等状态而变化。前期研究发现，AKG在促进新陈代谢，为细胞过程提供能量，刺激胶原蛋白和蛋白质的合成、干细胞发育等方面具有重要作用，也可延长酵母、秀丽隐杆线虫的寿命。此外，目前AKG还被广泛用于治疗骨质疏松症和肾脏疾病，是各个领域研究人员的研究热点。
近日，来自美国南加利福尼亚大学和新加坡国立大学的研究人员在《Cell Metabolism》上发表了题为Alpha-Ketoglutarate， an Endogenous Metabolite，Extends Lifespan and Compresses Morbidity in Aging Mice的研究成果，该报告提出，服用自然代谢物α-酮戊二酸（AKG）可以显着延长小鼠的寿命和存活率，降低炎性细胞因子水平和发病率，极大的改善了毛发、驼背等衰老表型，使小鼠变得更健康，这也是AKG在哺乳动物上的首次研究。
研究人员将182只C57BL / 6小鼠分为两组，每组由45±2只雌性和45±2只雄性组成。正常饲养一段时间后，对其中一组小鼠改用含CaAKG的饮食。然后测量基于临床相关的脆弱指数以评估其健康状况，观察并统计寿命和存活率。
结果发现，膳食补充的2％CaAKG可以显着增加两次实验中雌性小鼠的存活率。与对照相比，服用CaAKG雌鼠的中位寿命和存活率（年龄在90％的死亡率下）分别显着延长了16.6％和19.7％，以及10.5％和8％。而其使雄鼠的中位寿命延长了9.6％和12.8％，但存活率的改善并不显着。
AKG可以延长寿命，降低死亡率
脆弱指数由31种表型组成，是与年龄相关的健康状况恶化的指标。测量结果发现，无论是雌性和雄性小鼠，CaAKG均可降低其衰老表型的发生率和严重程度，同时使小鼠的发病率降低。对脆弱指数与预期寿命的相关性进行评估，发现二者之间呈现负相关性，而且脆弱指数是影响预期寿命的危险因素。
通过AKG治疗降低发病率
之后，研究人员使用混合模型测试了CaAKG治疗对年龄依赖性表型的影响。观察发现，CaAKG治疗显着降低了雌鼠中的皮毛颜色丢失、立毛、皮炎、步态不稳和驼背等多种年龄依赖性表型的严重程度。雄鼠中，身体状况、皮炎、步态障碍、眼部放电、后凸畸形和肿瘤等的严重程度也均得到改善。未发现CaAKG治疗有任何重大的不良影响。
AKG治疗减轻了年龄相关的衰老表型
年龄相关的疾病发生往往伴随有慢性炎症，这与随着年龄增大身体机能下降有关。研究人员测量了成年雌性小鼠血清中的24种炎性细胞因子水平，发现接受AKG喂养的小鼠表现出全身炎性细胞因子水平降低，而具有抗炎特性并有助于维持正常的组织动态平衡的白细胞介素10（IL-10）水平增加。由此猜测，AKG治疗抑制慢性炎症可能是通过诱导IL-10产生而进行的。
AKG治疗减少炎症
该研究的通讯作者Brian K. Kennedy说：“AKG对酵母，秀丽隐杆线虫以及现在的小鼠具有一致的延长寿命的影响，这表明该代谢产物正在影响进化保守的衰老机制。”
目前新加坡国立大学健康长寿中心正在计划进行一项针对45至65岁年龄段人群的AKG治疗的临床试验，研究表观遗传时钟以及包括脉搏波速度和炎症在内的衰老标准标志物，真实的临床数据将有望为改善衰老人群的健康状况带来新希望。
原始出处：
Azar Asadi Shahmirzadi, Daniel Edgar, Chen-Yu Liao,et al.Alpha-Ketoglutarate, an Endogenous Metabolite, Extends Lifespan and Compresses Morbidity in Aging Mice.Cell Metab. 2020 Sep 1;32(3):447-456.e6. doi: 10.1016/j.cmet.2020.08.004.
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