炙手可热的“mRNA”疫苗，是未来还是“皇帝的新衣”

原创梅斯医学梅斯医学

疫苗可预防数百万种疾病，每年可挽救无数生命。由于疫苗的广泛使用，天花病毒已被彻底根除，并且脊髓灰质炎，麻疹和其他儿童疾病的发病率在世界范围内已大大降低。

常规的疫苗方法，例如减毒和灭活的活病原体，可为各种危险传染疾病提供持久的保护。尽管这些疫苗取得了成功，但是针对各种传染性病原体，尤其是那些经常变异的病原体，仍然存在不足。此外，常规疫苗方法也可能不适用于非传染性疾病，例如癌症。

因此，迫切需要开发更有效和多功能的疫苗平台。mRNA疫苗或许是一种替代传统疫苗的有效方法。

mRNA疫苗是将含有编码关键致病组分的mRNA片段注入体内，常辅以脂质体（LNP) 以提高稳定性和传递效率，通过其表达的蛋白诱导免疫应答，可以激发人体体液免疫（产生抗体）和细胞免疫。

mRNA疫苗的工作机制来源：CDC

其实早在1990年时，研究者便发表了一项在动物中成功使用体外转录（IVT）mRNA产生蛋白质的研究。当时研究员将报告基因mRNA注入小鼠体内，居然检测到了蛋白质的产生。

Direct gene transfer into mouse muscle in vivo. DOI: 10.1126/science.1690918

紧接着，在1992年，Science上发表一项题为Reversal of diabetes insipidus in Brattleboro rats: intrahypothalamic injection of vasopressin mRNA的后续研究表明，在下丘脑中使用血管加压素编码mRNA可以在大鼠中引起生理反应。但是，鉴于对与mRNA不稳定，先天免疫原性高以及体内效率低下有关的担忧，使得当时的mRNA治疗药物并未得到大量开发。

随着医疗的发展，研究员不断的尝试修饰和设计mRNA，让它可以潜入细胞中而不会惊动身体的防御系统。改善的技术使mRNA疗法不断受到大家的重视！在过去的十年中，重大的技术创新和研究投资使mRNA成为疫苗开发和蛋白质替代疗法领域中有希望的治疗工具。

尽管大多数时候都听说的是COVID-19 mRNA疫苗，但mRNA疫苗绝不是新型未知技术。研究人员几十年来一直在针对各种疾病研究和使用mRNA疫苗。人们对这些疫苗的兴趣越来越大，因为它们可以在实验室里利用现成的材料进行开发。这意味着这一过程可以标准化和规模化，使疫苗的开发比传统的疫苗制造方法更快。

与亚单位，灭毒和减毒的活病毒以及基于DNA的疫苗相比，mRNA的使用具有几个有益的特征。

首先，安全性：mRNA在细胞质中活动，避免了基因组整合，因此没有潜在的感染或插入诱变风险。此外，mRNA通过正常细胞过程降解，并且其在体内的半衰期可以通过使用各种修改和递送方法来调节。
第二，功效：各种修改使mRNA的更稳定。
可以通过设计、优化mRNA以调节免疫原性，还可以可根据病毒突变，灵活改变抗原。高效的体内递送可以通过配制成的mRNA的载体分子，从而允许在细胞质快速摄取和表达来实现。因此，避免了抗载体的免疫，并且可以重复施用mRNA疫苗。
第三，生产：由于其体外转录反应的高产量特点，mRNA疫苗具有快速，廉价和可扩展的生产潜力。

pixabay

众所周知，DNA(脱氧核糖核酸)是一种双链分子，它储存了身体细胞制造蛋白质所需的遗传指令。而蛋白质则是人体的 "主力军"，身体依靠数百万个微小的蛋白质来维持生命和健康，它使用 mRNA 来告诉细胞要制造哪些蛋白质。

mRNA和DNA一样关键。mRNA是一种单链分子，它将遗传密码从细胞核中的DNA传送到细胞的蛋白质制造机器--核糖体。也就是说，细胞利用mRNA将DNA基因转化为动态蛋白质，如果没有mRNA，人体遗传密码永远不会被身体使用，蛋白质也将不会被制造出来，而人体也就不能执行各项功能。

如果你可以设计你自己的 mRNA，理论上你可以创造你可能想要的任何蛋白质——接种疫苗的抗体、逆转罕见疾病的酶，或修复受损心脏组织的生长剂。换句话说，mRNA疗法就是将药物工厂置于体内。

1.通过转录产生一种特定蛋白质的DNA序列的RNA拷贝--mRNA。2.mRNA从细胞核传到细胞的细胞质部分，其中含有核糖体（核糖体是细胞中负责制造蛋白质的复杂机械）。3.通过翻译，核糖体 "读取 "mRNA，并按照指令一步步创造蛋白质。4.细胞将蛋白质表达出来，进而在细胞或体内发挥其指定的功能。modernatx

近年来，mRNA备受资本追捧。

mRNA三巨头之一的Moderna于2018年底IPO，其募资规模高达6亿美元，创造了彼时生物技术企业IPO融资记录；

2019年7月，同属mRNA三巨头的德国BioNTech则获得了3.25亿美元的超高规模B轮融资；

2020年7月，另一巨头CureVac宣布完成6.4亿美元融资。此外，马斯克也宣布特斯拉将为“总部位于德国的CureVac公司打造RNA微型工厂”。据悉，特斯拉建立的RNA生物反应器（RNA Bioreactor）可以制造疫苗及生产药物。

根据美国疾控中心CDC显示，在过去十年中，mRNA已经成为一种很有前途的下一代技术。此前，mRNA疫苗已经被研究用于流感、寨卡病毒、狂犬病和巨细胞病毒（CMV）等针对其他新兴传染病的预防性疫苗。

科学家们正是根据获得的导致新冠病毒的必要信息，开始设计mRNA指令，让细胞产生无害的新冠病毒尖峰蛋白，从而激发体内的体液免疫和细胞免疫、产生针对新冠病毒的抗体。

mRNA新冠疫苗是如何工作的

除了疫苗之外，还可以创造一类新的药物来治疗囊性纤维化、心脏病、罕见的遗传病，甚至一些癌症。现在，科学家和研究人员正在寻求利用mRNA来实现一个诱人的更大目的：治疗慢性疾病。

今年2月，世界顶尖科学家协会（World Laureates Association，WLA）首次面向全球发布年度报告。这份被称为《WLA年度发布》的报告，主题为《希望之光，疫情下的科学突破》。这份近三万字的《WLA年度发布》报告中，涵括了24个科学热点，mRNA疫苗自然也成了该报告的重点之一。

World Laureates Association，WLA

WLA表示，有3位三位诺奖得主都提到了mRNA疫苗技术的快速和高有效性。2013年诺贝尔生理学或医学奖得主兰迪•谢克曼（Randy Schekman）简述了mRNA疫苗的原理，并表示大流行释放了全球各地生物科学力量来设计疫苗，以阻止致命病毒的传播；

1987年诺贝尔化学奖得主让-马里•莱恩（Jean-Marie Lehn）强调mRNA疫苗开发是应对疫情中最重大的突破；2004年诺贝尔化学奖得主阿夫拉姆•赫什科（Avram Hershko）指出，尽管针对新冠病毒基于RNA疫苗的快速和极高效率开发，在当前受到普遍称赞，但是人们还未能充分了解基于基础生物科学的重大发现和在医学领域取得重要突破的科学意义。

对于mRNA技术，他们表示，除了针对新冠病毒，它还有更为广泛的治疗潜力，可以说开创了一个用于更广泛疾病治疗的“mRNA时代”。

1997年加拿大盖尔德纳国际奖获奖科学家理查德·海因斯表述更加直截了当，他表示，显然，不需要复杂冷链的单一剂量疫苗，在对抗这种（以及未来的）“大流行”中将非常重要。

总之，当下的mRNA疗法真的可以用炙手可热来形容。

早期临床前的大量研究数据为这一领域做足了铺垫。但是任何一项新技术，人体药效的验证和临床副作用，任何一点得不到很好的解决都会让mRNA疫苗跌下神坛。mRNA疗法到底是“未来疫苗的大门”，还是“皇帝的新衣”？且让我们拭目以待。

撰文 | Oranghy

编辑 | Jessica

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