FDA现代化法案2.0：新药研发中减少动物实验是大趋势

9月29日，美国参议院在没有异议的情况下，通过FDA现代化法案2.0（FDA Modernization Act 2.0，S.5002），向制定一项政策迈出重要一步。法案链接：打开FDA现代化法案2.0. 

该法案对动物试验的规范，引发了全球热议，直接引发动物实验在新药研发中的地位和要求的变化。各种声音均有，有些认为，欧盟早年也推出过类似法案，但是现实中并没有本质性变化；也有认为，FDA这一法案可能是催化剂，推动新药研发领域的变革。

一、FDA现代化法案2.0的始末

FDA现代化法案2.0由美国肯塔基州共和党参议员兰德·保罗（Rand Paul）、新泽西州民主党人科里·布克（Cory Booker）为代表的10余位共同发起人提出。

去年10月，参议员保罗和布克提出了他们最初的法案S.2952。S.2952以众议院版本的FDA现代化法案H.R.2565为蓝本，并得到了广泛的两党支持。美国众议院在委员会以55:0通过该措施后，于6月初以392:28的压倒性投票通过FDA关于用户费重新授权的立法方案。该一揽子计划包括FDA现代化法案。

该法案允许药品研发和生产中使用可替代动物试验的方法研究药品有效性和安全性，最主要变化是在FD&C相关subsection中的动物（animal）试验改成非临床测试和试验 （nonclinical tests and studies）。但是，在非临床测试和试验的定义中，仍然明确包括动物实验的（cell based assays, organ chips and micro-physiological systems, computer models, other non-animal or human biology-based methods, and animal tests）。这项法案只是建议减少动物实验，并不是禁止动物实验。

事实上，1938 年，国会通过了美国联邦食品、药品和化妆品法案，强制进行动物毒性试验。从那时起，80 多年后，科学和数据表明，在某些产品中，动物试验并不能准确预测人类的毒性反应，而对任何单一药品的动物试验通常需要杀死数百名无辜的动物试验对象和事实证明没有任何好处。

该法案不仅将防止数百万兔子、仓鼠、豚鼠、雪貂、狗、大鼠、小鼠和非人类灵长类动物的痛苦和死亡，而且还将通过允许干细胞、微流控、lab-on-a-chip、类器官、和/或人体组织等与人类相关的方法使药物更安全。

使用与人类更接近的研发的技术（如类器官等），不仅可以为消费者降低药品的总体成本，还可以加快药品审批流程。

二、新药研发成本高启，动物实验真的有必要吗？

正如 Phrma 报道的那样，新药通常需要 10 到 15 年的时间，平均投资 10 亿美元，最高可达 60 亿美元。 动物试验不能有效预测人类对药物的反应，实际上减缓了药物创新的进程，减缓了对患者群体的姑息治疗和治疗，并以牺牲自己的生命为代价推高了药物价格。

“我们已经处于现代药物开发下一阶段的边缘，而 FDA 的现代化将成为这种向现代科学过渡的催化剂，”人道经济中心研究和监管政策主任 Tamara Drake 指出。

FDA 现代化法案 2.0 取消了大萧条时期药物开发商对生物制品（疫苗、血液和血液成分、过敏原、体细胞、基因治疗、组织和重组治疗蛋白）和生物仿制药（一种生物制品在用于人体临床试验之前，与现有 FDA 批准的参考产品高度相似且没有临床意义的差异）。

FDA现代化法案2.0还包括一项附加的改革提议，即是修改公共卫生服务法案，取消生物类似药的动物试验要求。生物类似药更关注的是CMC，结构与原研的一致，毒理采用动物试验进行对比，作用其实不是太大。

法案会导致《公共卫生服务法》（PHSA）的修改，不过仅限于生物仿制药产品，其效果是取消了对动物试验的要求。 PHSA 第 351(k)(2)(A)(i)(I)(bb) 条目前规定，生物仿制药产品的申请应包括根据来自“动物研究（包括毒性评估）”，除非 FDA 认为此类信息是不必要的。对该部分的修订通常将继续要求对毒性进行评估，但该评估可能依赖于或由 aa 项中描述的测试组成：“证明生物制品与参考产品高度相似的分析研究临床无活性成分的差异”或 cc 小段：“一项或多项临床研究（包括免疫原性和药代动力学或药效学评估），足以证明在一种或多种适当使用条件下的安全性、纯度和效力参考产品已获得许可并打算使用，并且正在寻求生物产品的许可。”正如现在所做的那样，FDA 当然会确定此类研究是否适合特定案例。动物研究也是如此，我们注意到该法案并未禁止。

整体来看，产业界确实存在一些可以避免的动物试验，按照百济神州副总裁、转化研究及转化医学负责人沈志荣的说法，有些毒理试验不一定scientifically relevant。因此，法案的更多代表了一种态度，减少不必要使用动物的努力，“促使大家思考和减少对一些确实不scientically relevant和不必要的动物药效和毒理试验”。

三、制药行业抛弃动物实验还是减少动物实验？

法案支持者对动物实验的另一个非议，来自因为这项环节导致开发费水涨船高，却并未提供有效的支撑数据。同时，大量的动物实验的成果并不能转化为新药开发。在动物中证明有效的药物，与人体之间的差异仍然极大。

尤其是以单克隆抗体、细胞治疗、基因治疗时代时，药物的安全性已高度依赖物种的本身。并不象化学药物时代，化合物本身的毒性，在不同物种间虽然有差异，但是至少毒性是类似的。但是以单克隆抗体、细胞治疗、基因治疗时代，有本质性差别。虽然，人们努力将动物的免疫系统替换为人体的系统，但是毕竟仍然有很大的差异。

另外，受到地缘政治、疫情、资本涌入等因素波及，实验动物的价格在近年的攀升有目共睹。最为典型的，是食蟹猴。由于它本身是二级保护动物，每年供给都由监管层制定指标，进一步推高了价格飙升。2017年到2022年9月，食蟹猴价格从不到1.5万元涨到了18万余元。

虽然，2021年9月，一篇发表在Expert Opinion on Drug Discovery上的综述，从动物的品系、动物模型、要求、研发新药途径等方向，论述动物模型对于现代药物研究的必要性。简言之，临床前动物试验研究可为临床研究提供技术和科学基础，是发现和开发药物的基础，有助于改善人类健康。但是，业界也越来越认知到动物实验本身的弊端。

尤其是随着新药研发方向的变化，物种特异性的开发和验证，变得至关重要。象基因编辑，能在动物体内很好地进行基因编辑，并不代表能在人体细胞中重现。

为法案站台的保罗强调，“FDA现代化法案2.0将通过减少当前科学不支持的繁文缛节来加速创新，并将更安全，更有效的药物更快地推向市场”，但新路径具体要怎么落地，并未明确。另外，更没有说不做动物试验，只是可能把一些非科学的审评流程优化。

当然，国内专家对此仍然有疑虑，认为动物实验并不可少。尤其是上世纪一些药物安全事件令人担忧。

“你如果要证明药物安全有效，难道不应该是做更多的试验，从不同角度进行验证？”王全军介绍，通常创新药物研发需要开展一般毒理学试验、生殖毒理学试验、遗传毒理学试验、特殊毒理学试验等等，如果省略了生殖方面的动物试验，有可能重演“反应停事件”。

20世纪60年代，欧美至少15个国家的医生都在使用“反应停”（沙利度胺）这种药治疗妇女妊娠反应。可随即而来的是，多达1.2万名的婴儿出现短肢畸形。事后证实，这种症状被正是“反应停”所致，而在该药的开发过程中，研究人员并未注意关注这方面的动物试验。

担忧是正常的，任何新事物的出现，都会引发各类担忧。而且这个法案并没有禁止动物实验，更多是建议行为。

相信，这项法案推出，虽然不会完全取消动物实验，但是朝着减少动物实验的方向前进，这也是新药研发人的努力方向。

同时，梅斯医学认为，未来还可能针对不同的药物类型，对动物实验的提出差异化要求。小分子化合物，大分子抗体，以及基因治疗和细胞治疗，很难用统一的药物研发模式来框定。

四、类器官等新技术逐步可以替代动物实验

目前看，最有可能部分替代动物试验的技术就是类器官，以及衍生的微流控等技术，能较好地在体外模拟体内三维器官环境。而且通过类器官和iPS分化技术，可以直接测试上百种不同的人类细胞和组织对药物治疗的反应，更为直观地看到药物对人体细胞和组织作用，而不是动物细胞。

类器官作为体外器官模型，它们可以高度模拟人体内器官结构和功能特征，所以，类器官技术能为疾病建模和药物筛选提供强大的平台。唐东起相信，经过大量的实时对比验证，将来，类器官可以成为可靠的临床前模型，至少部分替代动物对新药和生物类似物进行药效和安评的等的一系列试验。

同时，多种原发性肿瘤如结肠癌、前列腺癌、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌等都建立了对应的类器官，这些“肿瘤类器官”已经成为重要的临床前筛选模型，能够预测个体患者对疗法的反应，已经在临床研究和实践中进行了很多探索和应用。

可喜的是，类器官技术本身也进展迅速，包括类器官的3D生物打印、类器官芯片的建立、类器官单细胞多组学分析及全基因组关联研究等。3D生物打印技术利用多种细胞类型分层打印重建人体器官样结构；类器官与微流控技术的结合，建立动态和可控微环境，为人们在多器官水平上探索新药的药效和安评提供了新的可能性。

虽然，很多人担忧类器官不具备象动物一样的“系统”，包括神经，内分泌，免疫系统的综合作用，缺少血管形成、神经支配等重要的生理过程。但是，类器官在特定的药物类型中，发挥的作用可能不一样。

梅斯医学认为，新药研发模式不断变化，是必然的过程。FDA现代化法案2.0是开启这一变化的催化剂，相信，随着时间推移，新药研发中动物实验的依赖性会逐步降低。

参考资料：

https://www.cov.com/en/news-and-insights/insights/2022/10/passage-of-senate-bill-s-5002-fda-modernization-act-2-0-relating-to-animal-testing

https://www.paul.senate.gov/news/senate-passes-paul-booker-bipartisan-fda-modernization-act-20-end-animal-testing-mandates

https://www.paul.senate.gov/sites/default/files/page-attachments/FDAModAct20.pdf

https://apvnm.org/breaking-news-the-fda-modernization-act-2-0-passes-the-u-s-senate-unanimously/