精氨酸酶缺乏症:症状体征、病因、流行病学、诊断和治疗

2022-08-18 神经新前沿 MedSci原创

精氨酸酶缺乏症(argininemia,Arginase deficiency)又称精氨酸血症(Hyperargininemia),是一种罕见的常染色体隐性遗传代谢病,患者血液、脑脊液中精氨酸明显升高

精氨酸酶缺乏症(argininemia,Arginase deficiency)又称精氨酸血症(Hyperargininemia),是一种罕见的常染色体隐性遗传代谢病,患者血液、脑脊液中精氨酸明显升高,主要表现是智力和运动障碍、痉挛性瘫痪,早期常被误诊为脑性瘫痪及神经变性病,生存质量极差,预后不良。如能早期诊断,限制精氨酸摄入,纠正高氨血症,可缓解症状。肝移植可显著改善病情。2018年5月11日,该疾病被列入国家卫生健康委员会等5部门联合制定的《第一批罕见病目录》。

一、一般概述

精氨酸酶缺乏症患者临床表现复杂,个体差异较大,典型的临床表现为进行性痉挛性瘫痪(肌肉僵硬,肌张力增高,反射能力增强)、认知能力的退化、身材矮小。高氨血症较为少见或表现往往比较轻微,一般很少在新生儿时期发病,大多数患者在3个月~4岁间以精神运动发育退化为首发症状。

二、临床表现与体征

患儿出生时正常,婴儿时期多无症状,多在1岁后出现运动障碍,下肢呈“剪刀状”强直,逐渐发展为四肢痉挛性瘫痪,身材矮小,认知发育落后,常伴烦躁、嗜睡、喂养困难、呕吐、小头畸形、手足徐动、惊厥、睡眠障碍等表现,一些患儿肝肿大。与其他类型的尿素循环障碍相比,精氨酸酶缺乏症患者很少出现昏迷。

1、高氨血症

(1)婴儿会因高蛋白饮食或感染或禁食等应激状态导致严重的高氨血症,从而出现烦躁不安、嗜睡、拒绝进食、呼吸困难、呕吐甚至昏迷等症状。

(2)幼儿可表现为恶心、吞咽困难、动作笨拙、易跌倒等症状。

2、进行性神经系统损害

病情严重者可于新生儿早期发病,出生后数日出现惊厥,病死率高。婴儿期至学龄期发病的患者以精神和生长发育迟滞、痉挛性瘫痪、共济失调为主要表现。

3、癫痫

超过一半的患儿有癫痫发作,常表现为强直阵挛发作,但也可表现为单纯局灶性癫痫、复杂局灶性癫痫、全身性强直、失神发作,甚至癫痫持续状态。

4、其他

该病神经系统外的表现罕见,主要影响肝脏。肝脏损伤可表现为轻度的肝细胞损伤,甚至凝血功能异常、急性肝衰竭。肝内胆汁淤积导致新生儿期黄疸、肝大、肝纤维化等;肌肉的痉挛状态可能导致脊柱畸形,如侧弯和前弯。

三、病因

由于ARG1基因缺陷导致肝脏精氨酸酶缺乏,精氨酸降解障碍,鸟氨酸与尿素生成减少,血氨增高。精氨酸和精氨酸代谢产物在体内堆积,产生神经毒性作用,导致脑萎缩等一系列的神经精神损害。

ARG1基因编码含322个氨基酸蛋白,主要在肝脏及红细胞中表达。基因突变后导致精氨酸酶1缺乏,不能将精氨酸水解为鸟氨酸和尿素,尿素循环中断,氨不能形成尿素排出体外,精氨酸以及精氨酸的代谢产物在体内堆积产生神经毒性作用。

四、流行病学

精氨酸酶缺乏症是尿素循环障碍中发病率最低的类型之一,在美国的新生儿发病率为1/1000000~1/300000;日本的发病率约为1/350000。我国尚无相关流行病学调查报告。本病属于遗传代谢性疾病,多在儿童时间被发现。

五、检查

1.血氨测定

患者血氨不同程度增高。

2.血液氨基酸检测

精氨酸增高,精氨酸与鸟氨酸比值增高(大于0.8)。

3.尿液有机酸检测

急性发作期尿液乳清酸浓度升高,但病情稳定或低蛋白饮食状态下尿液乳清酸呈正常状态。

4.精氨酸酶活性测定

肝组织或红细胞精氨酸酶活性降低。

5.基因检测

ARG1基因分析是确诊精氨酸酶缺乏症的主要技术,发现致病突变有助于指导遗传咨询及产前诊断。

6.影像学检测

头颅MRI无特异性改变,部分可表现为大脑皮质、小脑萎缩,弥漫性脑水肿,局部缺血坏死等。

7. 病理检测

肝脏组织病理学见肝细胞肿大、肝纤维化、肝细胞脂肪变性、肝细胞内糖原累积,提示本病的可能。

8. 其它检查

脑电图检查通过对脑部进行脑电波检查,判断大脑功能是否正常。精氨酸酶缺乏症患者的脑电图无特异性改变,局灶性、多病灶性以及弥漫性的尖峰及不正常的慢波均有可能出现,约50%以上患者脑电图提示背景活动的减慢以及癫痫样波的活动。

六、诊断

根据患者症状,结合血液精氨酸增高及ARG1基因检测结果可诊断。

1.患者有四肢进行性痉挛性瘫痪、认知功能落后及烦躁、呕吐、嗜睡等高氨血症表现,一些患者肝功能异常。

2.血氨、精氨酸浓度升高。

3.肝脏或红细胞精氨酸酶活性降低有确诊价值,但是,由于取材及技术困难,不能作为常规诊断方法。

4. ARG1等位基因致病突变,可明确诊断。

诊疗流程

 

七、鉴别诊断

需与其他引起高氨血症的尿素循环障碍、痉挛性脑瘫、神经变性病等相鉴别,主要通过血液氨基酸和基因检测进行区别。

1、其他尿素循环障碍性疾病

尿素循环障碍性疾病均有高氨血症和神经系统表现。痉挛性瘫痪为精氨酸缺乏症的特异表现,精氨酸缺乏症急性高氨血症少见,且精氨酸缺乏症血中精氨酸水平明显升高,而其他尿素循环障碍性疾病,患者血中精氨酸正常或低于正常水平。

2、脑瘫

精氨酸缺乏症与脑瘫都可表现为双侧痉挛性瘫痪,但精氨酸缺乏症患者血氨和血中精氨酸水平均有升高,可鉴别。

八、治疗

通过饮食干预、药物及肝移植治疗,可减低血氨浓度,缓解病情。

1、治疗原则

精氨酸缺乏症尚缺乏有效的根治方法,降低血氨浓度,减少或避免精氨酸摄入是治疗的关键。主要措施包括饮食治疗与药物治疗。

2、急性期治疗

急性高氨血症较为少见,一旦出现则应积极治疗以防止高氨血症脑病的发生,采取禁蛋白质、高热量饮食的持续补充、促进氮的排泄等措施。若上述治疗措施无效,可采用血液透析治疗,迅速降低血氨浓度。

3、一般治疗

饮食疗法是治疗的关键。精氨酸酶缺乏症的患儿,应限制蛋白质摄入,以糖类和脂肪为主,给予低精氨酸饮食,从而减少氮的摄入和分解代谢。但也需适当补充不含精氨酸富含支链氨基酸的特殊氨基酸粉和天然蛋白。通过饮食疗法,血精氨酸维持在正常水平,减缓和阻止疾病发展,能够改善患儿的神经系统症状如痉挛状态、行为语言能力等。

4、药物治疗

(1)、氮清除剂

患儿血氨较高时,可使用氮清除剂(苯甲酸钠和苯丁酸钠),使得内源性氮以马尿酸和苯乙酰谷氨酰胺的形式从尿中排出,从而促进氨排泄。

(2)、抗癫痫药物

癫痫发作时,可给予抗癫痫药物控制抽搐,常用药物为苯巴比妥或卡马西平。

(3)、相关药品

苯巴比妥、卡马西平、苯甲酸钠、苯丁酸钠

5、手术治疗

(1)、肝移植

肝移植是治疗尿素循环障碍的有效方法之一,但是由于技术限制、供体来源困难、手术创伤大及高风险等诸多因素,在婴幼儿患者中难以实施。

(2)、干细胞移植

造血干细胞移植是一些遗传代谢病有效的治疗手段。不仅可以延长患者的生存期,而且能极大地改善和提高患者生存质量。但是,对于精氨酸酶缺乏症的治疗效果尚不确定。

6、其他治疗

(1)、红细胞替代疗法

红细胞替换疗法可以改善精氨酸缺乏症患者的临床表现及生化异常指标,静脉滴注红细胞悬液可改善重症精氨酸缺乏症患者的生化代谢,缓解症状。但目前仍在临床试验阶段。

(2)、物理治疗

适宜的物理治疗帮助患者肢体功能的恢复。

(3)、基因疗法

尚处于研究阶段。

九、罕见病信息登记

如果您愿意寻求不断更新的信息,建议您在此登记患者的信息,即使没有完全确诊,也可以登记,点击进入:

罕见疾病患者信息登记系统

 

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