精氨酸酶缺乏症：症状体征、病因、流行病学、诊断和治疗

精氨酸酶缺乏症（argininemia，Arginase deficiency）又称精氨酸血症（Hyperargininemia），是一种罕见的常染色体隐性遗传代谢病，患者血液、脑脊液中精氨酸明显升高，主要表现是智力和运动障碍、痉挛性瘫痪，早期常被误诊为脑性瘫痪及神经变性病，生存质量极差，预后不良。如能早期诊断，限制精氨酸摄入，纠正高氨血症，可缓解症状。肝移植可显著改善病情。2018年5月11日，该疾病被列入国家卫生健康委员会等5部门联合制定的《第一批罕见病目录》。

一、一般概述

精氨酸酶缺乏症患者临床表现复杂，个体差异较大，典型的临床表现为进行性痉挛性瘫痪（肌肉僵硬，肌张力增高，反射能力增强）、认知能力的退化、身材矮小。高氨血症较为少见或表现往往比较轻微，一般很少在新生儿时期发病，大多数患者在3个月~4岁间以精神运动发育退化为首发症状。

二、临床表现与体征

患儿出生时正常，婴儿时期多无症状，多在1岁后出现运动障碍，下肢呈“剪刀状”强直，逐渐发展为四肢痉挛性瘫痪，身材矮小，认知发育落后，常伴烦躁、嗜睡、喂养困难、呕吐、小头畸形、手足徐动、惊厥、睡眠障碍等表现，一些患儿肝肿大。与其他类型的尿素循环障碍相比，精氨酸酶缺乏症患者很少出现昏迷。

1、高氨血症

（1）婴儿会因高蛋白饮食或感染或禁食等应激状态导致严重的高氨血症，从而出现烦躁不安、嗜睡、拒绝进食、呼吸困难、呕吐甚至昏迷等症状。

（2）幼儿可表现为恶心、吞咽困难、动作笨拙、易跌倒等症状。

2、进行性神经系统损害

病情严重者可于新生儿早期发病，出生后数日出现惊厥，病死率高。婴儿期至学龄期发病的患者以精神和生长发育迟滞、痉挛性瘫痪、共济失调为主要表现。

3、癫痫

超过一半的患儿有癫痫发作，常表现为强直阵挛发作，但也可表现为单纯局灶性癫痫、复杂局灶性癫痫、全身性强直、失神发作，甚至癫痫持续状态。

4、其他

该病神经系统外的表现罕见，主要影响肝脏。肝脏损伤可表现为轻度的肝细胞损伤，甚至凝血功能异常、急性肝衰竭。肝内胆汁淤积导致新生儿期黄疸、肝大、肝纤维化等；肌肉的痉挛状态可能导致脊柱畸形，如侧弯和前弯。

三、病因

由于ARG1基因缺陷导致肝脏精氨酸酶缺乏，精氨酸降解障碍，鸟氨酸与尿素生成减少，血氨增高。精氨酸和精氨酸代谢产物在体内堆积，产生神经毒性作用，导致脑萎缩等一系列的神经精神损害。

ARG1基因编码含322个氨基酸蛋白，主要在肝脏及红细胞中表达。基因突变后导致精氨酸酶1缺乏，不能将精氨酸水解为鸟氨酸和尿素，尿素循环中断，氨不能形成尿素排出体外，精氨酸以及精氨酸的代谢产物在体内堆积产生神经毒性作用。

四、流行病学

五、检查

1.血氨测定

患者血氨不同程度增高。

2.血液氨基酸检测

精氨酸增高，精氨酸与鸟氨酸比值增高（大于0.8）。

3.尿液有机酸检测

急性发作期尿液乳清酸浓度升高，但病情稳定或低蛋白饮食状态下尿液乳清酸呈正常状态。

4.精氨酸酶活性测定

肝组织或红细胞精氨酸酶活性降低。

5.基因检测

ARG1基因分析是确诊精氨酸酶缺乏症的主要技术，发现致病突变有助于指导遗传咨询及产前诊断。

6.影像学检测

头颅MRI无特异性改变，部分可表现为大脑皮质、小脑萎缩，弥漫性脑水肿，局部缺血坏死等。

7. 病理检测

肝脏组织病理学见肝细胞肿大、肝纤维化、肝细胞脂肪变性、肝细胞内糖原累积，提示本病的可能。

8. 其它检查

脑电图检查通过对脑部进行脑电波检查，判断大脑功能是否正常。精氨酸酶缺乏症患者的脑电图无特异性改变，局灶性、多病灶性以及弥漫性的尖峰及不正常的慢波均有可能出现，约50％以上患者脑电图提示背景活动的减慢以及癫痫样波的活动。

六、诊断

根据患者症状，结合血液精氨酸增高及ARG1基因检测结果可诊断。

1.患者有四肢进行性痉挛性瘫痪、认知功能落后及烦躁、呕吐、嗜睡等高氨血症表现，一些患者肝功能异常。

2.血氨、精氨酸浓度升高。

3.肝脏或红细胞精氨酸酶活性降低有确诊价值，但是，由于取材及技术困难，不能作为常规诊断方法。

4. ARG1等位基因致病突变，可明确诊断。

诊疗流程

七、鉴别诊断

需与其他引起高氨血症的尿素循环障碍、痉挛性脑瘫、神经变性病等相鉴别，主要通过血液氨基酸和基因检测进行区别。

1、其他尿素循环障碍性疾病

尿素循环障碍性疾病均有高氨血症和神经系统表现。痉挛性瘫痪为精氨酸缺乏症的特异表现，精氨酸缺乏症急性高氨血症少见，且精氨酸缺乏症血中精氨酸水平明显升高，而其他尿素循环障碍性疾病，患者血中精氨酸正常或低于正常水平。

2、脑瘫

精氨酸缺乏症与脑瘫都可表现为双侧痉挛性瘫痪，但精氨酸缺乏症患者血氨和血中精氨酸水平均有升高，可鉴别。

八、治疗

通过饮食干预、药物及肝移植治疗，可减低血氨浓度，缓解病情。