Nature:确定miRNA-29b和GATA3蛋白对乳腺癌转移的作用

2013-02-07 Medical Xpress Nature

乳腺癌患者体内癌细胞向远处器官的扩散常常导致他们死亡。旧金山加州大学研究人员的一项最新研究结果显示,在许多情况下,这一现象的发生与一种关键蛋白的缺失有关,暗示这一蛋白有可能成为治疗的新靶标。 这篇文章发表在2013年1月27日的Nature Cell Biology上,UCSF的科学家们首次描述了:一种名为GATA3的蛋白在许多人类乳腺癌病例中都是异常或缺失的。GATA3通常在生化通路的下游起作

乳腺癌患者体内癌细胞向远处器官的扩散常常导致他们死亡。旧金山加州大学研究人员的一项最新研究结果显示,在许多情况下,这一现象的发生与一种关键蛋白的缺失有关,暗示这一蛋白有可能成为治疗的新靶标。

这篇文章发表在2013年1月27日的Nature Cell Biology上,UCSF的科学家们首次描述了:一种名为GATA3的蛋白在许多人类乳腺癌病例中都是异常或缺失的。GATA3通常在生化通路的下游起作用,能防止癌症的远处扩散,即转移。

该新发现指出了一个生化控制点,它能同时检查肿瘤细胞成功转移所需的几个关键事件。

这个项目的领导者、UCSF的解剖学教授Zena Werb博士说:“当GATA3存在时,它就会关闭转移所需的许多活跃基因的表达。我们现在已经确定了参与其中的分子机制。”

这项新研究的关键发现是:位于信号通路下游的GATA3能激活一个分子——microRNA-29b(miR-29b),miR-29b反过来阻止在转移中起至关重要作用的其他基因的蛋白质生产。

GATA3的缺乏或丧失能释放癌细胞,使其打破它们被限定的作用和束缚,离开原发肿瘤位点,诱发促癌炎症,刺激新生血管的发育,以帮助癌细胞扩散和肿瘤在新位点形成。

Werb说:“人们知道在一些癌症中会有某些基因的表达开启,但是他们并不知道这里面某些基因的表达开启是因为GATA3和miRNA-29b的表达关闭造成的。如果有20个基因因miRNA-29b而变得不活跃,那么将会产生很大的影响。”

通过对小鼠的实验,研究人员发现,在一种致命的乳腺癌中恢复miRNA-29b可以叫停癌症的转移。但是他们还发现,如果敲除了miRNA-29b,即使在GATA3存在的情况下,肿瘤也会发生转移,暗示miR-29b是癌转移的一个驱动因素。

在Werb小组研究中乳腺癌小鼠模型中,GATA3通常会抑制癌细胞离开原发位点向其它器官的转移。

Werb说,我们或许能利用这一原理开发抑制乳腺癌转移的药物,即在GATA3缺失的癌细胞中重新激活这种蛋白的表达。

从事癌症早期研究的许多研究人员重点关注了癌细胞中异常的基因和蛋白,发现的基因/蛋白种类和数量在快速增加,它们可以作为癌症的标志物。

然而,癌症转移到远处环境并最终造成致命影响不仅仅需要细胞分裂和肿瘤生长,还需要癌细胞与其周围环境的交流。Werb和其他人的早期发现显示,这种关系必须被改变后才能允许癌症扩散。

她说:“GATA3对癌症中许多关键过程的抑制都发生在细胞外,即在肿瘤周围环境中。”

Werb说,GATA3是乳腺输乳管腔细胞的一个主控制因子,从本质上说,GATA3是一个正常乳腺细胞的决定性特征。管腔乳腺癌是一种最常见的乳腺癌,雌激素和黄体酮驱动了它的生长。随着管腔乳腺癌的发展,正常GATA3蛋白的缺失与一个死亡风险的增加有关,并且这发生在大约10%的管腔乳腺癌病例中。

但是,GATA3与其他许多蛋白质在一种常常致命的乳腺癌——三阴乳腺癌中是不存在的。三阴乳腺癌不成比例地影响着黑人妇女和年轻女性,它不依赖于激素,也不需要第三生长因子——HER2。

三阴乳腺癌的发生约占乳腺癌的五分之一,并且更难被成功治愈。

Werb说:“我们要做的就是让乳腺癌细胞中特异的表达miR-29b,以抑制癌转移。”

doi:10.1038/ncb2672
PMC:
PMID:

GATA3 suppresses metastasis and modulates the tumour microenvironment by regulating microRNA-29b expression

Jonathan Chou,1, 2 Jeffrey H. Lin,1, 4 Audrey Brenot,1, 4 Jung-whan Kim,1, 5 Sylvain Provot1, 3 & Zena Werb1, 2

Despite advances in our understanding of breast cancer, patients with metastatic disease have poor prognoses. GATA3 is a transcription factor that specifies and maintains mammary luminal epithelial cell fate, and its expression is lost in breast cancer, correlating with a worse prognosis in human patients. Here, we show that GATA3 promotes differentiation, suppresses metastasis and alters the tumour microenvironment in breast cancer by inducing microRNA-29b (miR-29b) expression. Accordingly, miR-29b is enriched in luminal breast cancers and loss of miR-29b, even in GATA3-expressing cells, increases metastasis and promotes a mesenchymal phenotype. Mechanistically, miR-29b inhibits metastasis by targeting a network of pro-metastatic regulators involved in angiogenesis, collagen remodelling and proteolysis, including VEGFA, ANGPTL4, PDGF, LOX and MMP9, and targeting ITGA6, ITGB1 and TGFB, thereby indirectly affecting differentiation and epithelial plasticity. The discovery that a GATA3-miR-29b axis regulates the tumour microenvironment and inhibits metastasis opens up possibilities for therapeutic intervention in breast cancer.

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