Cell Res：南方科技大学刘忠民/浙江大学王勇揭示人源钙泵SPCA1的结构及转运机制

分泌途径Ca²⁺-ATP酶(SPCAs)在维持Ca²⁺稳态中起关键作用，但SPCAs介导的Ca²⁺运输的确切机制尚不清楚。

2023年5月31日，南方科技大学刘忠民、浙江大学王勇共同通讯在Cell Research在线发表题为“Structure and transport mechanism of the human calcium pump SPCA1”的研究论文，该研究测定了人类SPCA1 (hSPCA1)在一系列中间状态下的6个冷冻电镜结构，揭示了一个近乎完整的构象循环，这些结构为Ca²⁺在hSPCA1中的进入和释放提供了明确的结构基础。

与其他已被充分研究的P- II型ATP酶相比，hSPCA1在ATP结合和磷酸化过程中经历了独特的构象变化。此外，该研究观察到Ca²⁺结合位点的构象扭曲是由跨膜螺旋4L和6的分离引起的，揭示了一个独特的Ca²⁺释放机制。特别是，作者确定了长期寻找的P型IIA atp酶的CaE2P状态的结构，为Ca²⁺运输周期提供了有价值的见解。

钙离子(Ca2+)是细胞中重要的信号分子，它调节许多细胞过程，高尔基体(GA)与内质网(ER)和线粒体一起，作为Ca²⁺的关键储存细胞器，调节Ca²⁺稳态和随后的细胞Ca²⁺信号传导在GA管腔中维持适当的Ca²⁺浓度对正常的蛋白质合成、加工和分选至关重要几种蛋白质，包括肌浆/内质网Ca²⁺-ATP酶(SERCAs)，肌醇-1,4,5-三磷酸受体(IP3Rs)，红嘌呤受体(RYRs)和分泌途径Ca²⁺-ATP酶(SPCAs)，在平衡GA的Ca²⁺稳态中发挥重要作用。SERCAs、IP3Rs和RYRs的运输机制已经通过X射线晶体学和单粒子冷冻电镜进行了很好的结构表征。但由于缺乏关键的结构信息，SERCAs的转运机制仍然难以捉摸。

哺乳动物SPCA家族由至少两个亚型SPCA1和SPCA2组成，分别由ATP2C1和ATP2C2基因编码。SPCA1比SPCA2更早被鉴定为Ca²⁺泵，因此，其生理功能和特性得到了更好的理解。SPCA1对于维持GA的正常结构和功能至关重要。沉默SPCA1可诱导GA带断裂并减缓高尔基区室中的蛋白质运输。在人表皮角质形成细胞中，SPCA1贡献了约67%的Ca²⁺摄取到GA中，这使得角质形成细胞对功能性SPCA1水平的变化高度敏感。因此，SPCA1介导的Ca²⁺运输的全面表征可能为理解与SPCA1相关的疾病提供新的见解。

hSPCA1的总体架构（图源自Cell Research ）

SPCA1是P型IIA ATP酶的一员，在称为Post-Albers循环的过程中通过一系列中间状态转运底物。SERCAs也是P型IIA ATP酶的成员，已被广泛研究，并作为理解P型Ca²⁺-ATP酶的Ca²⁺转运机制的模型系统。然而，SERCA和SPCA1之间存在一些关键差异。例如，SERCA包含两个高亲和力的Ca²⁺结合位点，即位点I和位点II，并在每个ATP水解循环中转运两个Ca²⁺。SPCA1在每个Post-Albers循环中可能只运输一个二价阳离子。

值得注意的是，即使对于最广泛研究的SERCAs，仍然没有CaE2P状态的结构，这限制了人们对p型IIA ATP酶的完整Ca²⁺转运周期的理解。最近，hSPCA1在CaE1-ATP和E2P状态下的结构被报道，为ATP和Ca²⁺结合以及Ca²⁺释放的结构基础提供了详细的见解然而，但目前的结构信息还不足以完全解释hSPCA1的完整Ca²⁺转运机制。

该研究通过确定Post-Albers循环中6个连续中间态的结构，人们能够定义hSPCA1近乎完整的Ca²⁺转运途径。hSPCA1的特异性Ca²⁺转运机制在许多方面与SERCAs和其他P型II ATP酶不同。这一信息不仅扩大了人们对p型ATP酶的理解，而且为开发针对hSPCA1的特异性激动剂和抑制剂提供了巨大的潜力，这可能有助于治疗与hSPCA1相关的疾病。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41422-023-00827-x