Nature Reviews：2012之骨主沉浮

人之一生是一个在激素、细胞因子和细胞间相互作用所构成的网络精确调节下下的骨重塑过程。这一网络调节体系被扰乱可使骨量增加（骨硬化症），但更常出现的是骨丢失（骨质疏松症）。

就局部而言，骨重塑过程是由成骨细胞和破骨细胞之间的相互作用直接进行调节的。因为在同一骨骼位点不能同时出现骨形成和骨吸收两个过程；所以，假设成骨细胞和破骨细胞存在相同的抑制剂，则可使一个特异位点同时存在骨形成和骨吸收。Hiroshi Takayanagi的团队发现了这种相互作用的分子机制，成骨细胞的骨形成作用同时阻碍了破骨细胞的骨吸收。Semaphorins 3A，是成骨细胞产生的一种神经轴突导向因子，可抑制核因子κB配体的受体（RANKL，也称肿瘤坏死因子配体超家族11）活化导致的骨髓源单核细胞中的破骨细胞生成。

作者证明，semaphorin 3A通过与其受体神经纤毛蛋白-1（neuropilin‑1）的结合，竞争性抑制与神经丛蛋白A1（plexin‑A1）的结合，并继而抑制plexin-A1–TREM2–DAP12复合物的产生，而后者是破骨细胞分化所必需的共刺激信号。当semaphorin 3A缺乏时，RANKL信号使neuropilin‑1快速下调、plexin‑A1释放并促进破骨细胞分化。Semaphorin 3A通过使单核细胞处于“待命”状态来抑制破骨细胞的分化，并以此支持骨形成。不仅如此，semaphorin 3A还可通过自分泌作用通过刺激经典Wnt–β‑连环蛋白经典通路对成骨细胞分化起到积极的作用。Semaphorin 3A缺陷鼠可发生严重的骨质疏松，而semaphorin 3A治疗可很好地抑制小鼠卵巢摘除后的骨量丢失，均很好地证明了这一机制。

这些体内试验证实，semaphorin 3A通过调节成骨细胞和破骨细胞之间的相互关系在局部骨稳态中发挥重要作用。增加semaphorin 3A活性可使骨平衡向成骨方向偏移，这与现有的骨质疏松的治疗手段—抑制病理性的骨转化而不是调节其平衡—完全不同。

抛开局部骨稳态不谈，破骨细胞的骨吸收和成骨功能是由免疫系统从整体水平调节的。2012年，两项有关免疫系统和骨骼相关的全新研究改进了我们对风湿性疾病的理解。

其中一项研究发现自身抗体与骨质疏松之间存在联系。抗环瓜氨酸肽蛋白抗体（ACPA）是类风湿关节炎（RA）重要的自身免疫应答，是疾病与骨质疏松相关的最强的危险因素。Harre及其同事证明了ACPA和骨之间存在直接关系，从而解释了RA患者发生骨质疏松的机制。ACPA通过与破骨细胞前体细胞表面的瓜氨酸化波形蛋白结合，可通过巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）和RANKL途径而独立于RA之外有效提高破骨细胞的生成。破骨细胞系细胞表达PAD2（蛋白瓜氨酸化的关键酶），因此在破骨细胞分化时，高浓度的瓜氨酸化波形蛋白也在破骨细胞表面表达。与此一致，ACPA阳性的RA患者较ACPA阴性患者的骨再吸收比例升高。而且，在淋巴细胞缺陷的Rag1–/–小鼠中，ACPA可增加破骨细胞前体细胞的数目，并促进破骨细胞生成和系统性的骨质疏松。ACPA促进破骨细胞前体细胞数目系统性增加是基于诱导这些细胞上的TNF表达及随后上调了破骨细胞前体细胞表面受体如RANKL和M-CSF等的表达。这些发现将体液免疫和骨质疏松联系起来，对于解释自身免疫性疾病中骨质疏松的发生和自身抗体功能的关系有重要的意义。

更有意思的是，Daniel Cua及其团队于2012年发表文章证实，不仅骨吸收，骨生成也和免疫系统有关。他们发现，IL-23过表达可导致肌腱多个部位（肌腱端）的骨质增生。这种骨质增生称为骨赘，类似于在脊柱关节病（SpA）中所发生的骨化，特征性地表现为外周和中轴关节的新骨生成，并导致僵硬和疼痛。IL-23过表达可导致数种炎症因子和趋化因子，包括IL‑6, CXC-趋化因子配体1及IL‑22等在炎性肌腱的合成。IL-22可以上调成骨基因的表达，例如编码碱性磷酸酶、Wnt家族成员及骨形成蛋白的基因。作者进一步证实了IL-22直接作用于破骨细胞使STAT3磷酸化及破骨细胞活化，但仅在一种破骨细胞系的原代细胞中观察到这种作用。Cua及其团队的发现如此令人感兴趣之处在于，在银屑病和脊柱关节病中，编码IL-23基因的多态性均有报道。优特科诺（一种IL-22和IL-23的阻滞剂）在银屑病患者中治疗有效，而银屑病与SpA常有合并发病。研究发现，通过这种基因相关性IL-23可以促进新骨生成，而阻滞治疗对肌腱部位的新骨生成有效，后者正是SpA的重要病理特征。

总的来说，2012年，在骨平衡调节研究领域涌现出了数个新的理念。局部的成骨细胞和破骨细胞间相互作用已经证实，还展示了自身抗体介导RA骨质疏松的重要作用以及SpA的病理性新骨生成的机制。

Bone research in 2012: the ups and downs of bone in health and rheumatic disease.