Science：新合成抗生素有助于“攻击”耐药病原体！

导读：

随着病原体以惊人的规律性适应、获得或进化耐药性，抗生素一直受到威胁。寻找新的分子和机制是我们能够保持领先的方法之一。近期研究中，洛克菲勒大学从细菌基因产物的计算机模型中合成了一种新的抗生素cilagicin，似乎甚至可以中和耐药细菌。

根据发表在《Science》上的一项研究“Bioinformatic prospecting and synthesis of a bifunctional lipopeptide antibiotic that evades resistance”，这种名为cilagicin的化合物在小鼠体内效果很好，并采用一种新机制来攻击MRSA、C. diff和其他几种致命病原体。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn4213

结果表明，新一代抗生素可以从计算模型中衍生出来。洛克菲勒的Sean F. Brady说：“这不仅仅是一个很酷的新分子，它验证了药物发现的新方法。这项研究是计算生物学、基因测序和合成化学共同解开细菌进化秘密的一个例子。”

在“细菌战争”上的行动

细菌已经花了数十亿年的时间进化出独特的方法来相互杀死，因此我们许多最强大的抗生素来源于细菌本身也许并不奇怪。除了青霉素和其他几种著名的源自真菌的抗生素，大多数抗生素最初都是由细菌“武器化”来对抗其他细菌。

“进化的年代给了细菌独特的作战方式使它们能够在不让敌人产生耐药性的情况下杀死其他细菌。”Brady说。抗生素药物的发现曾经主要由科学家在实验室中培养链霉菌或杆菌，并掩盖他们治疗人类疾病的秘密。但随着抗生素耐药菌的兴起，人们迫切需要新的活性化合物——我们可能已经用尽了易于开发的细菌。然而，数量不多的抗生素很可能隐藏在顽固细菌的基因组中，这些细菌在实验室中很棘手或不可能研究。Brady说：“许多抗生素来自细菌，但大多数细菌不能在实验室中生长。因此，我们可能错过了大多数抗生素。”

Brady实验室在过去15年中倡导的另一种方法涉及在土壤中找到抗菌基因，并在更多实验室友好的细菌中生长。但即使是这种策略也有其局限性。大多数抗生素来源于锁定在细菌基因簇内的基因序列，被称为生物合成基因簇，其功能是作为一个单位共同编码一系列蛋白质。但这些集群往往是目前技术无法进入的。Brady说：“细菌是复杂的，仅仅因为我们可以对一个基因进行测序并不意味着我们知道细菌会如何开启它产生蛋白质。有成千上万个未被表征的基因簇，我们只想过如何激活其中的一小部分。”

一个新的抗生素库

Brady和同事们对他们无法解锁许多细菌基因簇感到沮丧，于是转向算法。通过梳理DNA序列内的遗传指令，现代算法可以预测具有这些序列的细菌会产生的抗生素样化合物的结构。然后，有机化学家可以获取这些数据，并在实验室中合成预测的结构。

这可能并不总是一个完美的预测。Brady说：“我们最终得到的分子可能是这些基因在自然界中产生的东西，但不一定。我们并不担心它是否完全正确——我们只需要合成的分子足够接近，使其作用与自然界中进化出来的化合物类似。”

来自Brady实验室的博士后Zonggiang Wang和Bimal Koirala从一个巨大的基因序列数据库中寻找有希望的细菌基因开始，这些基因被预测参与杀死其他细菌，并且以前没有被检测过。“cil”基因簇，在此背景下尚未被探索，因其与参与制造抗生素的其他基因的接近而脱颖而出。研究人员将其相关序列输入到算法中，该算法提出了少数可能产生的化合物。一种化合物，称为cilagicin，被证明是一种活性抗生素。

Cilagicin在实验室中可靠地杀死了革兰氏阳性菌，不会伤害人类细胞，并且（一旦化学优化用于动物）成功治疗了小鼠的细菌感染。有趣的是，cilagicin对几种耐药细菌，即使对专门生长抵抗cilagicin的细菌都具有强效作用，但合成化合物也占上风。

Brady、Wang、Koirala及其同事确定，cilagicin通过结合C55-P和C55-PP两种分子发挥作用，这两种分子都有助于维持细菌细胞壁。现有的抗生素如杆菌肽结合了这两个分子中的一个，但从未结合这两个分子，细菌往往可以通过将细胞壁与剩余的分子拼在一起来抵抗这类药物。研究小组怀疑，cilagicin能够将这两种分子脱机，可能会呈现一个阻止耐药性的难以逾越的屏障。

Cilagicin离人体试验还很远。在后续研究中，Brady实验室将进行进一步的合成，以优化该化合物，并在动物模型中针对更多样的病原体对其进行测试，以确定其治疗哪些疾病可能最有效。然而除了cilagicin的临床意义，该研究证明了一种可扩展的方法，研究人员可以用来发现和开发新的抗生素。Brady说：“这项工作是一个主要的例子，可以发现隐藏在基因簇内的东西。我们认为，我们现在可以用这种策略解锁大量的新型天然化合物，我们希望这将提供一个新的候选药物库。”

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2022-05-synthetic-antibiotic-tide-drug-resistant-pathogens.html