Nature：蛋糕变牛排？违背发育规律的干细胞

从发育中的心脏细胞中去除一个基因会突然使它们变成脑细胞的前体。想象一下，你在烤蛋糕，但是盐用光了。即使缺少了这些配料，面糊看起来还是像蛋糕面糊，所以你把它放进烤箱，然后祈祷，希望最后能做出和普通蛋糕差不多的东西。然而，一个小时后你回来却发现一块完全煮熟的牛排。

这听起来像是一个恶作剧，但这种令人震惊的转变确实发生在培养皿中的小鼠干细胞上。

格莱斯顿研究所的科学家们只取出了一个注定要变成心脏细胞的基因干细胞，却突然变得像脑细胞的前体。科学家们偶然发现的这一现象颠覆了他们此前对干细胞如何变成成年细胞并在成熟过程中保持其特性的认识。

格莱斯顿心血管疾病研究所所长、发表在《Nature》杂志上的这项新研究的资深作者Benoit Bruneau博士说:“这真的挑战了细胞一旦开始成为心脏或大脑细胞的过程如何保持不变的基本概念。”

再也不能回头了

胚胎干细胞具有多能性——它们能够分化或转化成完全成熟的成人体内的任何一种细胞。但是干细胞要长成成体细胞需要很多步骤。例如，胚胎干细胞在成为心脏细胞的过程中首先分化成中胚层，中胚层是最早的胚胎中发现的三种原始组织之一。再往下，中胚层细胞分叉，形成骨骼、肌肉、血管和跳动的心脏细胞。

人们普遍接受的一个观点是，一旦一个细胞开始沿着这些路径中的一条分化，它就不能转身去选择一个不同的命运。

“几乎每个谈论细胞命运的科学家都使用了沃丁顿地貌的图片，它看起来很像一个滑雪胜地，不同的滑雪斜坡下降到陡峭、分离的山谷，如果一个细胞处于深谷中，它就没有办法跳到一个完全不同的山谷。”

十年前，格拉德斯通高级研究员山中伸弥(Shinya Yamanaka)博士发现了如何将完全分化的成体细胞重新编程为诱导多能干细胞。虽然这并没有赋予细胞在山谷间跳跃的能力，但它确实像滑雪缆车一样回到了分化景观的顶部。

从那以后，其他研究人员发现，有了正确的化学线索，一些细胞可以通过一种称为“直接重编程”的过程转化为密切相关的类型，就像在相邻的滑雪道之间的树林中开辟一条捷径。但在这些例子中，没有一个细胞能够自发地在截然不同的分化路径之间跳跃。特别是，中胚层细胞不能成为像脑细胞或肠道细胞这样遥远类型的前体。

然而，在新的研究中，Bruneau和他的同事们发现，让他们吃惊的是，心脏细胞的前体确实可以直接转化为脑细胞的前体——如果一种叫做Brahma的蛋白质缺失的话。

一个令人惊讶的观察

研究人员正在研究蛋白质Brahma在心脏细胞分化中的作用，因为他们在2019年发现，它与其他与心脏形成相关的分子一起工作。

在小鼠胚胎干细胞的培养皿中，他们使用CRISPR基因组编辑方法关闭基因Brm(产生蛋白质Brahma的基因)。他们注意到这些细胞不再分化成正常的心脏细胞前体。

“分化10天后，正常细胞有节奏地跳动——它们显然是心脏细胞，”该研究的第一作者、布鲁诺实验室的科学家Swetansu Hota博士说。

经过进一步的分析，Bruneau的团队意识到细胞不跳动的原因是因为移除Brahma不仅关闭了心脏细胞所需的基因，还激活了脑细胞所需的基因。心脏前体细胞现在是大脑前体细胞。

研究人员随后跟踪细胞分化的每一步，出乎意料地发现这些细胞再也没有恢复到多能状态。相反，这些细胞在干细胞路径之间的飞跃比以前观察到的要大得多。

Bruneau说:“我们看到的是，在沃丁顿地貌的一个山谷中，在合适的条件下，一个细胞可以跳进另一个山谷，而无需先乘电梯回到山顶。”

虽然实验室培养皿中的细胞环境和整个胚胎中的细胞环境完全不同，但研究人员的观察结果对细胞健康和疾病有一定的指导意义。基因Brm的突变与先天性心脏病和涉及大脑功能的综合症有关。该基因也与几种癌症有关。

Bruneau说:“如果移除Brahma可以将培养皿中的中胚层细胞(如心脏细胞前体)转变为外胚层细胞(如脑细胞前体)，那么也许Brm基因的突变使一些癌细胞能够大规模改变其基因程序。”

他补充说，这些发现在基础研究水平上也很重要，因为它们可以阐明细胞如何在疾病环境中改变它们的特性，比如心力衰竭，以及通过诱导新的心脏细胞来开发再生疗法。

“我们的研究还告诉我们，分化路径远比我们想象的复杂和脆弱，”Bruneau说。“更好地了解分化的途径还可以帮助我们理解先天性心脏和其他方面的缺陷，这些缺陷部分是由有缺陷的分化引起的。”

参考文章：

Brahma safeguards canalization of cardiac mesoderm differentiation