Nature：阻断PD-1/PD-L1，不仅能抗癌，还能抗衰老
2023-01-12 生物世界 生物世界 发表于上海
为了控制年龄相关疾病的免疫治疗，可能有必要通过考虑增强的免疫清除、急性炎症的耐受性和组织修复的速度之间的平衡，以及减少给药的剂量和频率，来优化每种治疗的使用。
对于自然生命来说，衰老似乎是不可避免的，随着年龄的增长，衰老细胞会在各种组织器官中积累，诱发过度炎症，从而导致组织内稳态失衡和机体的衰败。
近年来，免疫系统紊乱被认为是衰老的一个重要生理特征，有研究报道，癌基因诱导的衰老肝细胞和损伤诱导的衰老星状细胞分别被激活的T细胞和自然杀伤（NK）细胞清除。然而，关于免疫系统是如何在自然衰老过程中监测细胞衰老仍未可得知。
2022年11月2日，日本东京大学的中西诚（Makoto Nakanishi）团队在 Nature 期刊发表了题为：Blocking PD-L1–PD-1 improves senescence surveillance and ageing phenotypes（阻断PD-L1/PD-1可以改善衰老监测和衰老表型）的研究论文。
该研究发现，PD-L1在衰老细胞中异质性表达，PD-L1阳性衰老细胞会随着年龄的增长而不断在体内积累。通过PD-1/PD-L1免疫检查点阻断疗法来清除PD-L1阳性的衰老细胞，或将成为一种颇具前景的抗衰老治疗策略。
近些年来，肿瘤免疫治疗的兴起，为人类彻底攻克“万病之王”——癌症带来了新的曙光。其中，免疫检查点阻断疗法已成为当下最热门的免疫疗法之一，该疗法显著改变了目前癌症治疗的格局，而PD-1/PD-L1免疫阻断疗法正是最典型的代表。
程序性细胞死亡受体（PD-1），是一种重要的免疫抑制分子，它可以下调免疫系统响应从而避免自身免疫病。PD-1与其配体PD-L1的结合将启动T细胞的程序性死亡，促使肿瘤细胞获得免疫逃逸，PD-1/PD-L1免疫阻断疗法通过抑制这一过程从而诱导强烈而持久的抗肿瘤反应。
在这项最新研究中，中西诚团队在细胞水平和自主构建的 p16-creERT2-tdTomato 小鼠模型中发现PD-L1阳性细胞群在衰老细胞中显著且特异性地增加，并且会随着年龄的增长而不断积累。值得注意的是，与PD-L1阴性衰老细胞相比，PD-L1阳性衰老细胞表达更多的炎症相关基因。换而言之，相比普通衰老细胞，PD-L1阳性衰老细胞的积累可能会产生更有害的后果。
PD-L1阳性衰老细胞会随着年龄的增长而不断在体内积累
为了阐明衰老细胞中PD-L1表达增加的调控机制，研究团队对PD-L1阳性衰老细胞进行了RNA-seq分析。研究结果显示，PD-L1在衰老细胞中的异质积累至少部分是由于E2F1结合基序介导的转录和蛋白酶体活性降低引起的。此外，通过体外T细胞杀伤实验，研究人员发现，PD-L1阳性衰老细胞对T细胞免疫监视有抵抗力，表明衰老细胞中的PD-L1表达是逃避T细胞免疫所必需的。
PD-L1阳性衰老细胞对活化的CD8+ T细胞具有抗性
基于上述的研究结果，中西诚团队在 p16-creERT2-tdTomato 小鼠模型中测试了PD-1抗体的抗衰老作用。研究结果显示：
1）注射PD-1抗体小鼠的肺、肝和肾中tdTomato+细胞总数显著低于IgG对照组；
2）抗PD-1治疗减少了tdTomato+细胞中的PD-L1+亚群，但不减少tdTomato-细胞中的PD-L1+亚群，表明细胞毒性T细胞确实参与了细胞衰老的免疫监视。
抗PD-1治疗减少了tdTomato+细胞中的PD-L1+亚群
更重要的是，在 p16-creERT2-tdTomato 小鼠模型中，与IgG对照组相比，抗PD-1治疗显著改善了老年小鼠的年龄依赖性肺泡体积增加、肝脂质沉积、握力下降和运动能力下降等一系列的衰老生理表型。这些改善效应在抗PD-1治疗的年轻小鼠中未被观察到。
抗PD-1治疗显著改善了老年小鼠的衰老生理表型
不仅如此，中西诚团队在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）小鼠模型中也获得了类似的结果：PD-L1阳性衰老细胞的清除增加肝脏的低密度脂蛋白（LDL）分泌并减少NASH进展中的脂质积累。这表明依赖于衰老和NASH的衰老细胞通过PD-L1/PD-1通路逃避细胞免疫。因此，免疫检查点阻断疗法可以减弱PD-L1阳性衰老细胞对T细胞的抑制信号，重新激活免疫监视，清除衰老细胞并改善各种与年龄相关的表型。
PD-L1阳性衰老细胞的炎症相关表型
在治疗安全性方面，此前有研究表明，长期的抗PD-1治疗会诱发全身性自身免疫性疾病，或是增加肝癌负担。但中西诚团队表示，在他们试验的短期治疗（三周抗PD-1治疗）中，没有观察到这些副作用。
研究团队在论文中写道，为了控制年龄相关疾病的免疫治疗，可能有必要通过考虑增强的免疫清除、急性炎症的耐受性和组织修复的速度之间的平衡，以及减少给药的剂量和频率，来优化每种治疗的使用。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-022-05388-4
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