Leukemia:免疫介导的获得性再生障碍性贫血患者的T细胞基因突变分析

2021-04-06 xiaozeng MedSci原创

获得性再生障碍性贫血(AA)是一种免疫介导的骨髓衰竭综合征,其是由细胞毒性T细胞破坏造血干/祖细胞(HSPC)所引起的。

获得性再生障碍性贫血(AA)是一种免疫介导的骨髓衰竭综合征,其是由细胞毒性T细胞破坏造血干/祖细胞(HSPC)所引起的。

免疫介导的AA的主要特征为HSPCs的克隆改变:X染色体失活偏移、细胞遗传异常、6p染色体的单亲二倍性、体细胞中PIG-A基因突变引起的阵发性睡眠性血红蛋白尿症以及克隆性造血(CH)相关基因的体细胞突变。


既往研究显示,在AA患者中经常能够检测到寡克隆的CD8+T细胞,其能够诱导同源HSPC细胞的凋亡。此外,AA患者中异常活跃的T细胞与疾病的发生发展息息相关,然而其在HSPC细胞中的抗原性靶标目前仍然未知。

在该研究中,研究人员通过对24名AA患者的CD4+和CD8+T细胞进行测序,并将测序结果与??20名健康对照和37名AA患者的全外显子组测序结果进行比对,旨在分析AA患者T细胞中2533个基因的突变情况。


研究人员发现,体细胞突变在患者和健康对照者中均很常见,但在AA患者的CD8+T细胞中富集,该细胞在JAK-STAT和MAPK通路中富集了最多的基因突变。通过T细胞受体β测序评估发现,基因突变负担也与CD8+T细胞的克隆性相关。

AA患者CD4+或CD8+T细胞中JAK-STAT通路基因突变

为了进一步了解突变的影响,研究人员对携带STAT3突变或CD8+T细胞中其他基因突变的AA患者进行了单细胞测序。结果显示,STAT3突变的克隆具有细胞毒性,其可以与其他CD8+T细胞明显区分开,而该细胞毒性可被成功的免疫抑制治疗所削弱。


总而言之,该研究结果揭示,T细胞中的体细胞突变较为常见的,且与细胞的克隆性相关,并能够改变T细胞表型,因此有必要进一步研究其在AA发病机制中的作用。


原始出处:

Lundgren, S., Keränen, M.A.I., Kankainen, M. et al. Somatic mutations in lymphocytes in patients with immune-mediated aplastic anemia. Leukemia (30 March 2021).

 

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