肠道和气道微生物群在肺动脉高压中的作用

肺动脉高压 (PAH) 是一种严重的临床病症，其病理特征是血管周围炎症和肺血管重塑，最终导致右心衰竭。然而，目前的治疗侧重于控制血管收缩，对肺血管重塑几乎没有影响。更好的 PAH 疗法需要更好地了解其发病机制。随着测序技术的进步，研究人员开始关注人类微生物群在疾病中的作用。最近的研究表明，肠道和气道微生物群及其代谢物在 PAH 的发病机制中起重要作用。

近年来，研究人员越来越关注微生物与宿主的相互作用。微生物群由复杂的细菌、古生菌、真菌、病毒和原生生物群落组成，它们在身体的多个部位定殖，例如胃肠道、口腔、皮肤和泌尿生殖道。生态失调被定义为微生物群组成的不平衡，与多种疾病有关，如慢性阻塞性肺病、高血压、心力衰竭、肥胖和炎症性肠病等。此外，在 PAH 患者中观察到肠道和气道微生物群的生态失调。肠和肺都是与外界直接联系的主要器官；它们具有相同的胚胎起源和结构相似性。因此，这两个位置在健康和疾病的发展中可能存在相互作用也就不足为奇了，但确切的机制尚不清楚。事实上，已经表明肠道微生物群与肺之间存在串扰，这种联系被命名为肠-肺轴。据报道，肠道微生物产生的脂多糖 (LPS) 和短链脂肪酸 (SCFA) 在调节肺部免疫张力方面发挥着重要作用。另一方面，已经证明小鼠肺部感染也会导致肠道菌群失调。最近的研究发现，肠道和气道微生物群结构和功能的变化与 PAH 相关。在这篇综述中，我们将概述 PAH 中报道的肠道和气道微生物变化。然后，我们将讨论解释肠道和气道微生物群失调与 PAH 之间联系的机制证据。此外，我们将指出靶向微生物组及其相关成分作为 PAH 新治疗选择的可能性。

PAH中的肠-肺轴

肠道菌群失调会增加肠道通透性，这可能导致细菌和细菌代谢物的易位，以及血浆中细菌内毒素的增加。内毒素是“G-细菌”细胞壁的一种成分，也称为 LPS，是 TLR 的主要配体。CD14 已被证明可调节 LPS 诱导的 TLR4 内吞作用，并且 CD14 存在于许多 TLR4 表达细胞的表面。携带 BMPR2 突变的特发性 PAH 和遗传性 PAH 患者的血清可溶性 CD14 明显高于对照组。与 WT 小鼠相比，Bmpr2+/– 小鼠急性暴露于 LPS 通过促进 ROS 依赖性产生炎性细胞因子（IL-6 和 IL-8）来诱导 PAH。据报道，LPS 与 HMGB1 结合并激活 TLR4，促进炎症和肺血管重塑。HMGB1通过激活细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）/动力相关蛋白1（Drp1）/自噬抑制BMPR2信号通路促进PASMCs的增殖和迁移。此外，前面提到的 TMAO 激活 HMGB1/TLR4，导致内皮通透性增加。这表明HMGB1在微生物对PAH的影响中起重要作用，可能是治疗PAH的新靶点。此外，Shrestha 等人。发现 LPS 在暴露于高氧的实验小鼠中协同诱导与支气管肺发育不良相关的 PAH（图 1）。

图1. PAH 中的肠-肺轴。肠道细菌产生的短链脂肪酸（SCFAs）等代谢物通过循环进入肺部，参与免疫调节，并在血管周围炎症和肺血管重塑中发挥作用。

图 2。气道微生物群对 PAH 潜在影响的概述。

结论和未来展望

观察性临床研究和基础研究指出，肠道和气道的生态失调与 PAH 之间存在密切关联。在 PAH 的肠道和气道中观察到微生物多样性降低。有益细菌（如类杆菌）之间的不平衡和产生 SCFAs 的细菌，以及潜在的致病细菌，如 TMA/TMAO 相关细菌，与 PAH 平行，微生物组的功能发生变化。这些基于人群的 PAH 微生物群研究是横断面观察研究；无法确定菌群失调与 PAH 之间的因果关系。然而，基于动物实验，我们可以得出 PAH 确实影响肠道微生物组的结论，因为在暴露于缺氧和 MCT 等因素后发现肠道微生物群的不同特征，并且成功建立了 PAH 模型。有趣的是，为了探索有区别的微生物群是否在 PAH 中具有因果作用，ACE2 基因敲入小鼠的粪便转移，表现出独特的肠道微生物群落，并被保护免于发展 PAH。综上所述，我们认为改变的微生物群落与 PAH 之间存在交互关系。

改变的肠道/气道微生物群主要通过调节免疫、SCFAs 产生、多糖发酵、肠道屏障强化、肺部感染恶化和肺部/肠道炎症对 PAH 的进展产生重要影响。然而，微生物组与 PAH 发展之间的因果关系尚不清楚，需要通过额外的动物研究、前瞻性队列研究以及体外微生物组失调和分析来验证。由于生活环境和遗传因素会影响体内微生物群的组成，因此应特别注意改善体内微生物群。尽可能模拟人类临床状况的动物模型。现有研究为 PAH 的肠肺联系提供了证据，并表明肠道和肺微生物群之间存在重叠，表明它们在 PAH 的发展中可能相互协调或拮抗。然而，只有一项研究报告了口咽微生物群对 PAH 的影响。虽然肺和上呼吸道的微生物群有很大的相似性，但在研究肺微生物群时应该考虑到微生物群在呼吸道不同部位的分布差异，可能更重要的是研究肺微生物群对 PAH 的影响。所以，

基于微生物群的治疗可能成为 PAH 的新治疗策略，但缺乏相关的临床证据。需要设计大规模的临床研究来验证基于微生物群的 PAH 疗法的有效性。例如，接受结肠切除术的患者是否存在 PAH 改变的风险，以及接受 FMT 或益生菌治疗的 PAH 患者是否改善了 PAH 的体征和症状。除了关注细菌外，我们还应该关注其他微生物如古细菌、真菌和病毒对 PAH 的影响。已经表明，肠道中的细菌与噬菌体有很强的相互作用。

参考文献：

Huang L, Zhang H, Liu Y, Long Y. The Role of Gut and Airway Microbiota in Pulmonary Arterial Hypertension. Front Microbiol. 2022 Jul 13;13:929752. doi: 10.3389/fmicb.2022.929752. PMID: 35910623; PMCID: PMC9326471.