这个lncRNA突变让她感觉不到疼痛、焦虑和恐惧,背后的机制是什么?

2023-05-25 生物世界 生物世界 发表于上海

该研究揭示了乔·卡梅伦携带的一种 lncRNA FAAH-OUT 的基因突变导致其几乎没有疼痛感、伤口愈合更快,而且不会感到焦虑和恐惧的生物学基础。

图中这位名叫乔·卡梅伦(Jo Cameron)的女士,拥有一个不可思议的“超能力”,她的一生中经历过骨折、手术和分娩,但她却感觉不到这些疼痛,甚至完全不需要止痛药,而且,她还不会感觉到焦虑、恐惧和不适。

2013年,被诊断出患有严重的髋关节退行性变,一年后她接受了手术,令医生惊讶的是,她在术前和术后都没有感觉到疼痛。此时她才意识到自己的与众不同。

近日,伦敦大学学院(UCL)的研究人员在 Brain 期刊发表了题为:Molecular basis of FAAH-OUT-associated human pain insensitivity 的研究论文。

该研究揭示了乔·卡梅伦(Jo Cameron携带的一种 lncRNA FAAH-OUT 的基因突变导致其几乎没有疼痛感、伤口愈合更快,而且不会感到焦虑和恐惧的生物学基础。揭开这种罕见基因突变背后的机制,为开发更有效的止痛药带来了新希望。

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生活在苏格兰的乔·卡梅伦(Jo Cameron)在一次大手术中被医生注意到没有疼痛感,于是她被推荐给了伦敦大学学院的疼痛遗传学家。经过6年的寻找,发现携带了一种lncRNA FAAH-OUT 的罕见突变,是导致她如此与众不同的原因。

研究团队发现的的基因组中含有FAAH-OUT的区域,实际上是以前被认为没有功能的“垃圾DNA”,转录成为一段长链非编码RNA(lncRNA),而这项研究显示,它可以调控FAAH(脂肪酸酰胺水解酶)的表达,而FAAH是内源性大麻素(endocannabinoid,eCB)系统的一部分,在内源性大麻素的代谢中发挥关键作用,与疼痛、情绪和记忆有关。

具体来说,FAAH-OUT lncRNA转录的中断,会导致FAAH启动子内DNMT1依赖性的DNA甲基化。此外,FAAH-OUT还包含一个保守的调控元件FAAH-AMP,它作为FAAH表达的增强子。因此,FAAH-OUT的突变导致了FAAH表达的显著下调。

研究团队进一步尝试解析FAAH-OUT在分子水平上是如何工作的,这是能够利用这种独特的生物学原理进行药物开发等应用的第一步。研究团队在细胞水平上进行CRISPR-Cas9基因编辑实验,模拟这种突变对其他基因的影响,进而分析基因的表达,看看哪些基因在与疼痛、情绪和愈合有关的分子途径中是活跃的。

研究团队发现,FAAH-OUT能够调控FAAH的表达,导致FAAH的酶活性水平显著降低。除了导致感觉不到疼痛以外,该研究还确定了其影响伤口愈合和情绪的分子途径,这些途径都受到FAAH-OUT的影响。

具体来说,研究团队对来自乔的成纤维细胞进行了研究,以探索FAAH-OUT-FAAH信号轴对其他分子通路的影响,结果显示,FAAH-OUT除了抑制FAAH以外,还有其他797个基因被激活,348个基因被抑制。其中包括与伤口愈合相关的WNT信号通路的改变,以及与骨再生相关的WNT16基因活性的增加。其中两个被改变的关键基因是BDNFACKR3,前者与情绪调节有关,后者表达一种阿片受体,能够抑制阿片类药物的镇痛和抗焦虑活性。这些基因变化可能导致乔·卡梅伦感觉不到焦虑、恐惧和疼痛。

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论文通讯作者、伦敦大学学院的 James Cox 教授表示,最初发现乔·卡梅伦独特表现的遗传根源是一个令人兴奋的时刻,而现在这些发现真正开始变得有趣,通过精确地了解分子水平上发生的事情,我们可以开始解析其中涉及的生物学机制,为药物发现开辟了可能性,有朝一日可能对患者产生深远的积极影响。

 

参考资料

Hajar Mikaeili et al, Molecular basis of FAAH-OUT-associated human pain insensitivity, Brain (2023). DOI: 10.1093/brain/awad098

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