盘点：前列腺癌分子机制盘点
2019-11-23 AlexYang MedSci原创
【1】Oncogene：DNA修复基因EXO5功能缺陷能够导致雄激素诱导的基因组不稳定性和前列腺肿瘤发生 DNA双链断裂（DSB）响应和修复基因的生殖系变异能够驱使肿瘤的发生，并且是前列腺癌（PCa）遗传的主要原因。最近，有研究人员阐释了新型核酸外切酶5（EXO5）基因在雄激素诱导的通过同源性修复途径进行的双链断裂修复和前列腺癌发生中的作用。研究人员对20个PCa家庭样本进行了全外显
DNA双链断裂（DSB）响应和修复基因的生殖系变异能够驱使肿瘤的发生，并且是前列腺癌（PCa）遗传的主要原因。
最近，有研究人员阐释了新型核酸外切酶5（EXO5）基因在雄激素诱导的通过同源性修复途径进行的双链断裂修复和前列腺癌发生中的作用。研究人员对20个PCa家庭样本进行了全外显子测序，在这些家庭中有3名或者更多的后代诊断为转移性前列腺癌，并共鉴定了参与DSB响应和修复的31个基因。其中，在EXO5基因中的L151P变异在3个PCa家庭中的所有受影响后代中均存在。研究人员还发现了EXO5基因中的另外2个SNPs与PCa风险显著相关，并且这两个变异与Exo5 151P存在连锁不平衡（D'=1）。L151残基在不同的物种中表现保守，并且生信分析阐释了其变异对蛋白的功能是有害的。L151P变异使得EXO5丧失了核酸酶活性，从而损伤了其DNA修复的功能以及核定位。在PCa细胞中利用CRISPR敲除EXO5能够损伤同源定向重组修复（HDR）并引起雄激素诱导的基因组不稳定性。
最后，研究人员指出，EXO5变异的遗传和功能鉴定表明了EXO5是前列腺肿瘤发生的风险基因，很可能是由于其在HDR中的功能引起。
环状RNA（circRNAs）是癌症生长和恶化的重要调控因子。外泌体携带各种各样分子，包括RNA、蛋白和从一个细胞到另一个细胞的脂质。但是来自前列腺癌患者的外泌体circRNAs的作用仍旧不清楚。
最近，有研究人员发现circ_0044516在前列腺癌中表达上调，并调查了Hsa_circ_0044516 (circ_0044516)的分子机制。首先，研究人员从前列腺癌患者中收集了外泌体，并进行人类circRNAs芯片分析来调查circRNA的表达情况。研究发现，共有35个显著过表达的circRNAs，其表达量增加不少于5倍。Circ_0044516在前列腺癌患者和细胞系中外泌体中显著上调。进一步的调查阐释了circ_0044516表达的下调能够抑制前列腺癌细胞的增殖和转移。通过生物信息学分析和双荧光素酶报告分析，circ_0044516能够下调miR-29a-3p的表达且与miR-29a-3p的表达水平呈现负相关关系。
最后，研究人员指出，他们的研究表明了circ_0044516在前列腺癌细胞的生存和转移中具有重要的作用，表面了circ_0044516在前列腺癌中是具有致瘤角色的。
长非编码RNAs（lncRNAs）在人类恶性肿瘤中是关键的参与因子，并且在癌症恶化的复杂过程中发挥明显的作用。尽管已经有研究阐释了lncRNA SOX2重叠转录本（SOX2-OT）在不同癌症的类型中具有致瘤作用，比如骨肉瘤和胆管癌，然而，其在前列腺癌（PC）中的可能作用仍旧不清楚。
最近，有研究人员首次尝试阐释了SOX2-OT在PC中的调控机制。根据他们研究的数据，SOX2-OT表达在PC组织和细胞中明显上调。SOX2-OT的沉默能够抑制PC细胞的增殖和迁移。另外，机制解析表明SOX2-OT能够与miR-369-3p结合并与miR-369-3p呈现负相关关系。另外，miR-369-3p能够引起对PC恶化的的抑制效应。更多的是，丝切单白2（CFL2）被验证是miR-369-3p的下游靶基因。最后的挽救测试阐释了CFL2的上调或者miR-369-3p的抑制能够在很大程度上恢复SOX2-OT敲除介导的PC恶化。
最后，研究人员指出，PC中SOX2-OT能够通过靶向miR-369-3p/CFL2途径促进细胞的增殖和迁移。
前列腺癌是发达国家最常见的恶性疾病。Zeste基因增强子同源物2（EZH2）（主要的组蛋白H3赖氨酸27甲基转移酶）的过表达与前列腺癌的恶性化有关。然而，它的下游基因和途径仍旧没有很好的建立。
最近，有研究人员阐释了肿瘤抑制子肝细胞核因子1β（HNF1B）是EZH2的直接下游把基因。在前列腺癌细胞系中，EZH2能够结合到HNF1B位点并能够抑制HNF1B的表达。上述结果进一步可以由临床样本中EZH2和HNF1B表达的负相关关系进一步支持。一致的是，HNF1B表达的恢复能够显著的抑制EZH2调控的过度生长和EMT过程，包括了前列腺癌细胞系的迁移和浸润。同时，研究人员发现HNF1B能够结合到几千个靶基因的启动子上，并能够差异的调控876个基因的表达。研究人员同样鉴定了RBBP7/RbAP46与HNF1B互作，并且该互作关系对HNF1B调控的SLUG表达的抑制和EMT 过程是需要的。重要的是，研究人员还发现了更高水平的HNF1B表达或者与更低的EZH2表达结合能够很好的预测前列腺癌更好的预后。
最后，研究人员指出，他们建立了一个之前在前列腺癌肿低估的EZH2-HNF1B-SLUG途径，同时为HNF1B作为转移性前列腺癌的预后标记提供了证据。
EPHB4受体在一些上皮肿瘤的发展过程中是具有作用的，并且是非常有前景的治疗靶标。在前列腺肿瘤中，EPHB4过表达并能够促进肿瘤发生。
最近，有研究人员指出，EPHB4的高表达与前列腺癌患者的不良预后有关，EPHB4抑制能够在激素敏感性和去势抵抗性前列腺癌细胞中诱导细胞死亡。EPHB4抑制能够减少葡萄糖转运蛋白GLUT3的表达，影响葡萄糖的吸收并减少细胞ATP水平。上述过程与内质网膜应激的激活和肿瘤细胞的死亡相关，肿瘤细胞的死亡具有免疫原性细胞死亡特点（ICD），包括了eIF2α的磷酸化、细胞表面钙网蛋白水平的增加以及HMGB1和ATP的释放。另外，EPHB4抑制后肿瘤细胞代谢的变化与MYC下调有关，很可能受SRC/p38 MAPK/4EBP1信号途径介导。
最后，研究人员指出，他们的研究展现了EPHB4抑制在免疫原性细胞死亡诱导中的作用，并且在前列腺癌的治疗中具有应用价值。
磷脂酶D1和D2（PLD1/2）在肿瘤发生过程中具有作用，具体是通过产生脂质磷脂酸信号和下游效应来实现。PDL1的抑制能够阻断前列腺细胞的生长和克隆的形成。最近，有研究人员调查了PLD2在前列腺癌中的作用。
研究发现，PLD2蛋白在管腔和基底前列腺上皮细胞中基本等量表达。在来自于不同格林森得分的的PCa组织细胞中，PLD2蛋白表达普遍比非肿瘤组织细胞更高，并且在格林森6-8评分的PCa组织中表达增加。PLD2蛋白在细胞质和细胞核中检测到，并且呈现点状分布。在BPH组织中的基质细胞以及基底细胞和管腔细胞中均表达PLD2。另外，PLD2细胞与嗜铬粒蛋白A在去势抵抗性PCa组织中共表达。PLD2的抑制能够减少PCa细胞活力，克隆形成能力和定向细胞运动能力。
最后，研究人员指出，PLD2表达与格林森得分增加到GS8具有一定的相关性。PLD2的抑制具有减少PCa发展的潜力。
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已拜读，受益匪浅。
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机制研究离临床仍然有距离，不过与临床结合思考，仍然有帮助的，不能仅仅是纯临床思维，转化思维同样重要
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前列腺癌相关研究，学习了，谢谢梅斯
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