盘点：3月Cell杂志精选文章一览
2017-03-15 MedSci MedSci原创
3月过半，Cell杂志就刊登了不少重量级研究，本文小编挑选了读者普遍关注的亮点研究，整理成文，分享给各位！【1】Cell：“水凝胶”态蛋白质帮助细胞响应刺激 当细胞受到外界环境的刺激（如加热、饥饿）时，细胞内的蛋白质和 RNA 分子会相互聚集，形成团块。长期以来，这些团块被认为是细胞损伤的标志，是有害的功能失调的分子，因而是需要被细胞清除掉的。例如，在阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和肌萎
3月过半，Cell杂志就刊登了不少重量级研究，本文小编挑选了读者普遍关注的亮点研究，整理成文，分享给各位！
当细胞受到外界环境的刺激（如加热、饥饿）时，细胞内的蛋白质和 RNA 分子会相互聚集，形成团块。长期以来，这些团块被认为是细胞损伤的标志，是有害的功能失调的分子，因而是需要被细胞清除掉的。例如，在阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和肌萎缩性侧索硬化（ALS）等神经退行性疾病的患者大脑中，我们都能观察到聚集成团的蛋白质累积在垂死的神经元内。近日，芝加哥大学的研究人员在《Cell》发文称他们发现，在出芽酵母中存在一种名为 poly（A）结合蛋白（Pab1）的蛋白质分子能够通过形成团块来响应外界刺激，帮助细胞渡过难关。
这项研究中，研究人员试图把 Pab1 团块分离出来。在显微镜下，那些团块看起来像圆形的水滴，与其说是团块，倒不如说是水凝胶，质地有点像果冻或是牙膏。最重要的是，当研究人员在活细胞中干扰这种水凝胶的形成时，这些细胞就失去了应对外界刺激的能力。也就是说，Pab1 水凝胶的形成，非但没有损害细胞的正常功能，还增强了细胞的适应性。
“这种蛋白质的聚集更像是一个有组织的紧急程序。就好像火灾警报时，人们离开原本的工作岗位，在特定的地方集合，以确保安全。”这篇文章的通讯作者、芝加哥大学助理教授 Drummond 说，“对细胞而言，水凝胶的形成不仅能够起到保护作用，还有调配的功能，比如打电话给消防队员和护理人员。”
近日，美国南加州大学老年研究院院长 Valter Longo 教授团队发现禁食模拟饮食法（fasting-mimicking diet，FMD）可以促进胰腺细胞的更新与生长，促进胰岛素的生成并对小鼠模型的 1 型和 2 型糖尿病症状起到逆转作用。该研究对应的论文发表于最新的Cell杂志。
Longo教授表示，“通过调整小鼠的饮食习惯，将FMD饮食模式与正常饮食模式循环替换，在一定程度上可以引起小鼠胰岛的普通细胞发生重编程进而表达胰岛素。在一定程度上逆转小鼠模型的 1型和2型糖尿病症状。”同时，研究人员同样在人类细胞模型上发现了这个现象。
普通细胞的重编程可以促进小鼠胰腺成体细胞乃至整个器官的再生，对功能损伤的细胞进行替换并加强器官功能。短期高频的FMD节食可以帮助小鼠体内活性胰腺细胞进行修复，调节胰岛b细胞数量并促进胰岛素分泌进而平衡体内血糖水平，对1型和2型糖尿病的预防和治疗都有一定的积极影响。
减数分裂是配子形成的基础的细胞程序。对于这个程序，同源染色体之间的交叉互换发挥重要作用，以确保生殖隔离（regular segregation）。染色体交叉互换的几种类型进行归纳,包括同源染色体之间的对等交叉互换和不对等交叉互换、姐妹染色单体之间的交叉互换、染色体自身交叉以及非同源染色体之间的交叉互换。
山东大学张亮然教授最新成果揭示了减数分裂过程中这一机制，文章发表在最新的Cell上。张亮然教授团队提出在人类男性和女性减数分类过程中交叉形成现象，并进行建模分析。结果表明男性和女性重组在大多数阶段是相似的过程。然而，特别是在女性（但不是男性），〜25％并没有进行交叉互换。此外，这种“女性特异性交叉成熟无效(female-specific crossover maturation inefficiency)”被认为是影响高水平的染色体错分离（mis-segregation）和产生的独特影响人类雌性卵母细胞的非整倍性（例如唐氏综合征）的主要因素。此外，在相同核中不同染色体上的交叉水平倾向于共变（co-vary），这是归因于染色质环大小（chromatin loop size）的global per-nucleus modulation的效应。成熟无效性可能反映对于女性的进化优势。
进行癌症疗法的选择越来越需要确定肿瘤细胞中是否含有一些特殊突变的癌基因会驱动癌细胞异常生长，并且确定是否癌细胞会对特殊药物耐受或敏感，近日来自加州大学旧金山分校的研究人员就通过研究发现，以常见的癌基因KRAS突变为例，患者对疗法的反应往往会随着肿瘤的不断进化而发生改变，相关研究刊登于国际杂志Cell上。
研究者指出，从肿瘤细胞基因组的DNA序列中鉴别出独特的异常表现或许能够帮助研究人员指导癌症疗法的决策，而癌基因KRAS“失衡”或许也会成为极具临床价值的遗传特点。文章中，当研究人员对能够产生多种不同白血病的小鼠进行研究时，他们鉴别出了一种特殊的“离群情况”，也就是说，在疗法之前这种癌症势头非常凶猛，其对MEK抑制剂靶向疗法的反应会持续下去，或者说是癌细胞会随着时间对药物产生耐受性，这些因素都会驱动研究人员探究特殊遗传改变和不同疗法反应之间的关联。
这种白血病个体的每个染色体上都会出现KRAS突变，其会促进癌症不断恶化，同时还会对MEK抑制剂变得脆弱，当疗法进行后，白血病还会不断复发，而且患者机体第三号染色体上又会携带一个正常拷贝的KRAS基因，这就会使得个体的疾病对药物耐受。研究者Michael Burgess博士表示，对癌症小鼠模型进行研究我们能够轻松阐明药物反应以及癌症耐受的机制，但在人类癌症中，组织往往供不应求，而且研究者指挥在肿瘤进化的某一个时间点获取患者的肿瘤组织进行研究。
研究人员表示，同上述“离群”小鼠癌症类似的KRAS遗传特性或许和人类结肠癌细胞系对MEK抑制剂疗法的易损性有直接关系，研究者对1100多份活组织样本进行分析后发现大约有55%的样本中都出现了正常KRAS基因缺失或突变基因的复制现象，也就是说KRAS驱动的人类癌症组织来源各种各样的组织。
Shannon说道，如今我们已经知道有多种癌细胞系已经获得了多种KRAS突变，同时也失去了正常的KRAS拷贝，但却并没有人知道这种情况在原发性人类肿瘤中也高度流行。下一步在评估临床试验中患者对疗法的反应时，研究人员不仅要能够理解KRAS突变是否存在，而且还要理解突变KRAS基因的水平，以及是否患者癌症组织中正常的KRAS基因是否缺失了，这对于后期开发新型靶向性癌症疗法或许非常关键。
生物体的遗传物质编码并不是固定的，在有机体的一生中可以随时改变或变异。单个编码的变化就是随机突变，会自发地发生，导致发育问题。在2月23日的Cell上刊登的一篇文章表明，无法用随机突变解释的大量变化存在于一般人群中，这种多基因的改变发生在受孕之前或之后，它们可能会告诉科学家许多有关疾病的基本知识。
文章的第一作者兼通讯作者贝勒医学院的助理教授Pengfei Liu博士表示，“这项研究是对各种发育疾病的年幼患者进行临床检测的一个组成部分，研究人员完成了超过60,000个人的临床基因组研究，其中大部分样品是在贝勒遗传学实验室完成。在这些样品中，有5份出现了极端数量的遗传变化，不能用随机事件来解释。”
研究人员分析的是拷贝数变异，也就是指的人体DNA中基因拷贝的数量。文章的另外一位通讯作者James R. Lupski教授说：“DNA中的拷贝数变异就像一本书中重复或者缺失的段落和页面。比如说，如果一本书中重复了一两页，你可能会认为是随机错误。但假如有10个不同的页面出现了重复，你就会怀疑这不是偶然发生的了。我们希望能了解人类基因组中出现这许多个的新拷贝数差异突变背后的基本机制”。
这一发现在很大程度上得益于贝勒遗传学实验室进行的多方面基因分析和基因组数据分析。Lupski教授说：“贝勒遗传学诊断实验室是临床基因组学新时代的先驱之一，他们正在开发的临床基因组学对于促进和支持美国国立卫生研究院的精确医学倡议，产生基因组学数据，进一步推动人类基因组研究是非常必要的。”
近期来自洛克菲勒大学的研究人员解析了这种“分子泵”的原子水平三维结构，深入探讨它的作用机制。
这一研究成果在线公布于2月26日的Cell杂志上，文章的通讯作者是洛克菲勒大学陈珏（Jue Chen，音译）研究员，她的研究组主要聚焦于一类被称为ATP结合盒转运体（ATP-binding cassette，ABC transporters）蛋白。对于最新这项研究，她表示，“这种分子机器能喷射出许多抗癌剂以及其它药物，但是至今大家都不是很清楚为何这种喷射器能识别和喷射出多种物质。”
“我们通过分析这种耐药性‘分子泵’在转运之前如何与其‘货品’结合，从而找到了一个答案，”她补充说。这一新的结构将有助于指导更有效的癌症治疗方法，也能用于其它疾病的治疗。
近期，一项发表在权威杂志CELL上的研究描述了八个与常染色体隐性TIRAP缺乏相关的个体。威胁生命的葡萄球菌疾病发生在儿童期，但不是在其他七个纯合子。
在所有TIRAP缺陷个体的成纤维细胞和白细胞中，对所有Toll样受体1/2（TLR1 / 2），TLR2 / 6和TLR4激动剂的反应均受损。然而，对TLR2 / 6激动剂葡萄球菌脂磷壁酸（LTA）的全血反应仅在指标病例个体中消除，此个体是缺乏LTA特异性抗体（Abs）的唯一家族成员。
通过抗LTA单克隆抗体（mAb），在此个体中，而不是在白细胞介素-1受体相关激酶4（IRAK-4）缺陷个体中，这种缺陷反应被逆转。
抗LTA mAb同样也拯救了缺乏TIRAP，但不是TLR2或MyD88的小鼠中的巨噬细胞应答。
因此，获得性抗LTA Abs拯救了遗传性TIRAP缺乏的个体中TLR2依赖免疫的葡萄球菌LTA。在该患者中TIRAP和抗LTA Ab均缺乏是发生葡萄球菌病的基础。
近日，研究人员在《Cell》发文，证实了尼安德特人的 DNA 仍然影响着现代人基因的开或关，受影响的基因涉及身高、精神分裂症和狼疮等性状。
“尽管已经消失了 4 万年，尼安德特人的 DNA 仍然对我们的基因表达存在着影响。”文章的共同作者、华盛顿大学遗传学家 Joshua Akey 说，“而且，那些基因表达量的变化进一步影响着我们的表型和疾病的易感性。”
之前的研究表明，尼安德特人的基因与脂肪代谢、抑郁症和狼疮等性状相关联。那么，它是否真的有功能，又是如何发挥作用的呢？在这项研究中，研究人员分析了来自 Genotype-Tissue Expression (GTEx) Project 的 RNA-Seq 数据。对于每一个候选基因，研究人员寻找那种杂合的个体，即两个等位基因分别来自于现代人和尼安德特人，然后比较这两个等位基因的表达量是否有差异。研究人员一共在 52 种组织中进行了比较。
“我们发现，在所有残留的尼安德特人基因中，25% 的基因都存在差异表达（现代人 vs. 尼安德特人）。”文章的第一作者、华盛顿大学博士后 Rajiv McCoy 说。在大脑和睾丸中，尼安德特人基因的表达量尤其的低，说明这些组织在现代人中获得了快速的进化。“我们可以推测，在大脑和睾丸中，这些基因的表达调控发生了巨大的变化。”Akey 说。
举个例子，ADAMTSL3 是一个源自尼安德特人的基因，它能够影响精神分裂症的易感性，也能够影响身高。同样有研究表明 ADAMTSL3 能够影响可变剪切过程。因此，当这个尼安德特人基因存在时，就会使更多的 mRNA 发生可变剪切。虽然这一过程与身高、精神分裂症之间的联系需要进一步研究，但这个例子为我们提供了可能的尼安德特人基因影响现代人基因表达的机制。
“现代智人与尼安德特人的交合增加了遗传多样性。”Akey 说，“虽然现代智人与尼安德特人的基因交流发生在 4 万年前，但至今那些零碎的 DNA 片段仍广泛地影响着我们的基因表达。”
使用同样的分析方法，研究人员下一步准备探索另一人种——丹尼索瓦人（Denisovans）的 DNA 对现代人基因表达的影响
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